母嬰保健建議描述：：陳嶺談藥： 祝各位球友2023年新年快樂，為您繼續梳理過去一周國際國內Top藥聞： 一.國際藥聞： 1.吉利德長效HIV新藥獲FDA批準上市：吉利德宣布其艾滋病藥物Sunlenca（lenacapavir，300mg片劑和463.5mg/1.5mL注射液）獲得美國FDA批準上市，聯合其他抗逆轉錄病毒（ARV）藥物用于治療有多重耐藥（MDR）、多次治療經驗（HTE）成人HIV-1感染，每六個月給藥一次，這也是全球唯一一款獲批上市的每年給藥2次的HIV治療藥物。 Sunlenca是一款長效的衣殼抑制劑，主要通過干擾病毒生命周期的多個重要步驟來抑制HIV-1復制，包括衣殼介導的HIV-1前病毒DNA的攝取、病毒組裝和釋放以及衣殼核心的形成，且對其他現有藥物沒有已知的交叉耐藥性。 2.羅氏CD20/CD3雙抗獲FDA批準上市：FDA加速批準了羅氏旗下基因泰克Lunsumio（mosunetuzumab-axgb）用于治療經過兩線或更多線全身治療后復發或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。此前，該藥曾獲FDA授予突破性療法認定和孤兒藥資格，今年6月在歐盟獲批，用于治療接受過至少兩種前期系統治療的R/R FL成年患者。 Lunsumio是一種首創的CD20/CD3 T細胞銜接雙特異性抗體，靶向B細胞表面的CD20抗原和T細胞表面的CD3受體，引導患者體內的T細胞遷移到目標B細胞附近，并且釋放細胞毒性的蛋白消滅B細胞。Lunsumio以靜脈輸注的形式給藥，是一種無化療、現貨型（off-the-shelf）新免疫治療藥物。 3.TG Therapeutics單抗CD20獲FDA批準治療RMS: 美國FDA已批準. TG Therapeutics靶向CD20蛋白抗體Briumvi（ublituximab）上市，用于治療復發性多發性硬化（RMS）。 Ublituximab是一款糖工程化單克隆抗體，靶向B細胞表達的CD20抗原上的獨特抗原表位。當ublituximab與B細胞結合時可引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和補體依賴性細胞毒性（CDC）等一系列免疫反應以摧毀B細胞。Ublituximab的一個獨特之處在于通過生物工程，去除了抗CD20抗體中某些自然產生的糖分子，因而顯著增強了ublituximab引發ADCC的效力，可以更低的劑量取得療效。 4.Acer苯丁酸鈉獲批治療尿素循環障礙：Acer Therapeutics與Relief公司開發的苯丁酸鈉口服混懸劑ACER-001獲FDA批準上市，用于治療罕見遺傳疾病尿素循環障礙（UCD）患者。UCD是由基因突變導致的氨合成尿素發生障礙，導致游離氨在體內儲存過多而形成的高氨血癥ACER-001（苯丁酸鈉）正在開發用于治療各種先天性代謝障礙，包括UCD和楓糖漿尿病(MSUD)。 ACER-001（苯丁酸鈉）正在開發用于治療各種先天性代謝障礙，包括UCD和楓糖漿尿病(MSUD)。ACER-001是一種正在開發中的氮結合劑，用作慢性治療UCD患者的輔助療法，這些患者涉及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)、鳥氨酸轉氨甲酰酶(OTC)或精氨琥珀酸合成酶(AS)缺陷。該制劑是一種口服多顆粒劑型，由核心中心、活性藥物層和掩味包衣組成，旨在避免苯丁酸鈉在口腔中的苦味，同時在低pH值的環境下快速溶解。Acer也正在為MSUD開發，并已被FDA授予該適應癥的孤兒藥稱號。 5.印度巴拉特新冠鼻內疫苗獲批上市：印度巴拉特生物宣布與美國圣路易斯華盛頓大學合作開發的重組腺病毒鼻腔新冠疫苗iNCOVACC已獲得印度藥監部門批準上市，擬通過滴鼻方式，用于18歲以上人群的2劑加強接種，以及異源加強免疫。該公司同時透露，iNCOVACC即將在明年1月底上市銷售，私人市場成本為800盧比（67.2人民幣），政府成本為325盧比（27.3人民幣）。 6.Mirati KRAS抑制劑獲突破性療法認定：Mirati Therapeutics宣布FDA授予 KRAS G12C抑制劑Krazati（adagrasib）突破性療法認定（BTD），與EGFR抑制劑cetuximab聯用治療腫瘤帶有 KRAS G12C突變的晚期結直腸癌患者。這些患者曾接受過化療與靶向VEGF抗體療法并發生疾病進展。 結直腸癌是最常見，也最為嚴重的癌癥之一。在2020年，預估全球有超過190萬人診斷患有結直腸癌，并有93.5萬人死于此疾病。所有癌癥患者中，預估約每十位癌癥患者就有一位因結直腸癌而死亡。接受后線療法的結直腸癌患者的預后極差，其緩解率通常僅約1-2%，而中位無進展生存期大約為2個月。 Krazati是一款具有高度特異性的強力口服 KRAS G12C抑制劑，經過優化設計具有持久的靶點抑制能力。Krazati具有長達24小時的半衰期和廣泛的組織分布，而且能夠穿過血腦屏障，有助于最大限度地發揮藥物效力。2021年6月，美國FDA授予它突破性療法認定，用于治療攜帶 KRAS G12C突變的經治非小細胞肺癌患者，同期，再鼎醫藥獲得了Krazati在大中華區的研究、開發、生產及獨家商業權利。 7.輝瑞五價腦膜炎球菌疫苗報BLA：美國FDA已接受輝瑞其在研五價腦膜炎球菌候選疫苗MenABCWY的生物制品許可申請（BLA），用于預防10至25歲人群中常見血清群引起的腦膜炎球菌病。如果獲得批準，該疫苗將有助于簡化腦膜炎球菌疫苗接種計劃，并向大家提供具有廣泛血清群覆蓋率的腦膜炎球菌疫苗。 腦膜炎球菌病指的是任何由腦膜炎奈瑟菌感染所造成的疾病。此病菌可能感染人體腦部與脊椎內膜并引起腫脹，或者進入血液循環中繁殖并造成血管壁的破壞。青少年與年輕成人有較高風險受到感染，感染后可能導致嚴重癥狀并造成患者于24小時內死亡，而幸存者則可能產生嚴重的長期殘疾情形。其中，5種血清型（A、B、C、W、Y）占了全世界96%侵襲性腦膜炎球菌病例。 目前在美國，接種建議是讓青少年與年輕成人分別接受含MenACWY疫苗（含A、C、W、Y四種血清型）與MenB疫苗（血清型B），總共接種4劑以達到廣抵抗腦膜炎球菌病的保護力。然而完成全部疫苗接種的比率并不高，只有不到1/3的青少年接種過1劑的MenB疫苗，更少的人完成2劑接種。 輝瑞的在研五價腦膜炎球菌候選疫苗MenABCWY是該公司的B型腦膜炎球菌疫苗Trumenba與腦膜炎球菌A、C、W-135與Y偶聯疫苗Nimenrix的結合，有助于預防導致全球大多數侵襲性腦膜炎球菌病的腦膜炎球菌血清群。 二.國內藥聞: 1.諾誠健華引進CD19單抗獲批香港上市：諾誠健華從Incyte引進藥物Tafasitamab聯合來那度胺已獲香港衛生署批準，用于治療不適合自體干細胞移植條件的復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。 Tafasitamab是一款靶向CD19的Fc結構域優化的人源化單克隆抗體，已在博鰲樂城國際醫療旅游先行區批準用于治療符合條件的DLBCL患者，尚未獲得國家藥監局批準任何適應癥。此外，Tafasitamab已獲美國食藥監局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMA）有條件批準，與來那度胺聯合治療不適合自體干細胞移植條件的復發/難治性DLBCL患者。 2.云頂新耀引進腎病新藥擬納入優先審評：云頂新耀申請的布地奈德遲釋膠囊（Nefecon）的新藥上市申請擬納入國家藥監局優先審評，用于治療具有進展風險的原發性免疫球蛋白腎病（IgA腎病）成人患者。Nefecon是云頂新耀引進的一款創新療法，此前已在美國和歐盟等地獲批上市，并被CDE納入突破性治療品種。 免疫球蛋白A腎病（IgA腎病）是一種與進行性腎損傷相關的慢性、進行性自身免疫性疾病。IgA是體內產生量較多的一種免疫球蛋白，與粘膜免疫密切相關。IgA腎病患者的主要特點是腎小球內出現IgA沉積。Nefecon是一款布地奈德的創新口服靶向遲釋制劑，由Calliditas Therapeutics公司開發。布地奈德是一種具有強糖皮質激素活性和弱鹽皮質激素活性的糖皮質激素，首過代謝程度極高。Nefecon專為IgA腎病患者研制，遲釋膠囊含布地奈德4mg，覆以腸溶包衣，使得藥物可以完整無損地到達回腸，每粒Nefecon膠囊中所含的布地奈德包衣微丸，靶向作用于回腸末端的黏膜B細胞，從而減少誘發IgA腎病的半乳糖缺陷的IgA1抗體產生，進而在發病機制上游階段治療IgA腎病。2019年6月，云頂新耀與Calliditas公司簽訂獨家授權許可協議，獲得在大中華地區和新加坡開發以及商業化Nefecon的權利。該協議于2022年3月擴展，將韓國納入云頂新耀的授權許可范圍。 3.靈北/大冢布瑞哌唑在華報產：靈北/大冢制藥抗精神病藥「布瑞哌唑」在國內報上市。 布瑞哌唑（依匹哌唑、普瑞哌唑）是一種非典型抗精神病藥物。布瑞哌唑對大腦內的單胺能神經傳導系統具有調控作用，是 5－羥色胺（5－HT1A）和多巴胺 D2 受體部分激動劑、5－羥色胺（5－HT2A）受體和多巴胺 α1/2 受體拮抗劑，并對其它中樞單胺能受體亞型有廣泛的結合親和力。 布瑞哌唑由丹麥靈北制藥和日本大冢制藥株式會社共同研發。布瑞哌唑最早于 2015 年 7 月獲 FDA 批準上市，用于治療重度抑郁癥（MDD）和精神分裂癥，此后又分別于2018 年 1 月和 7 月依次在日本、歐盟獲批。 4.綠葉精神分裂癥長效新藥報產：綠葉制藥研發的中樞神經系統(”CNS“)治療領域長效產品棕櫚酸帕利哌酮注射液(”LY03010“)的上市申請已獲國家藥品監督管理局藥品審評中心受理，用于精神分裂癥急性期和維持期的治療。 LY03010是集團長效及靶向制劑技術平臺自主開發、每月給藥一次的帕利哌酮長效注射劑。帕利哌酮是第二代抗精神病藥，可緩解精神病性陽性癥狀，同時改善認知和情感癥狀，為治療精神分裂癥的一線用藥。帕利哌酮有口服劑型和長效注射劑兩種劑型。相比口服劑型，長效注射劑具有給藥頻次少、維持長時間穩定的有效血藥濃度等特點，從而提升患者依從性，在長期治療中能更為顯著地降低復發風險，改善患者長期獲益。 精神分裂癥是一種嚴重的精神類疾病，在全球范圍內困擾約2,400萬人。據估算，我國約有1,000萬精神分裂癥患者。作為一種反覆發作的慢性遷延性疾病，患者治療依從性低而導致的復發率高、病情反覆，成為當下精神分裂癥治療的主要難點。數據顯示：首次發作的患者有60%服藥依從性差，5年內的復發率超過80%。多次復發導致病程遷延、治療難度增加、也使治療費用大幅增加。 5.阿斯利康依庫珠單抗新適應癥報產：阿斯利康依庫珠單抗注射液新適應癥的上市申請獲得受理，適應癥為視神經脊髓炎。依庫珠單抗最初由Alexion公司開發，是一款“first-in-class”C5補體抑制劑，通過抑制補體級聯反應終端的C5蛋白，降低炎癥反應。2020年12月，阿斯利康宣布以約390億美元收購了 Alexion公司，以擴充其在免疫學和罕見病領域的產品管線，同時也獲得了包括依庫珠單抗在內的多款C5補體抑制劑產品。 依庫珠單抗于2018年獲NMPA批準上市，用于治療罕見病陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）和非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）。截至目前，依庫珠單抗已經在多個國家和地區獲批包括陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥、非典型溶血性尿毒癥綜合征、抗乙酰膽堿受體（AchR）抗體陽性的全身型重癥肌無力（gMG）、視神經脊髓炎等在內的多個適應癥。 6.君實新冠口服藥頭對頭臨床成功：君實生物新冠口服藥VV116頭對頭輝瑞Paxlovid的三期臨床結果在全球頂刊《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表。結果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續臨床康復時間方面，國產VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風險比，1.17；95%置信區間，1.02~1.36），且不良事件更少。 7.科倫7個研ADC項目向默沙東授權：科倫藥業控股子公司四川科倫博泰生物與默沙東簽署《獨占許可及合作協議》，科倫博泰將其管線中7種不同在研臨床前ADC（抗體偶聯藥物）項目以全球獨占許可或獨占許可選擇權形式，授予默沙東在全球范圍內或在中國大陸、香港和澳門以外地區進行研究、開發、生產制造與商業化。 上述《合作協議》將在通過美國商務部反壟斷法案審查和科倫藥業及科倫博泰股東大會批準后生效，生效后科倫博泰將收到一次性合計1.75億美元不可退還的首付款。默沙東另將根據各項目開發階段及商業化進展，分期向科倫博泰支付里程碑付款，并對上市產品按凈銷售額分層支付提成。如科倫博泰決定將全部授予獨占許可選擇權項目全球權益授權給默沙東，預計會收到默沙東里程碑付款合計不超過93億美元。 科倫藥業(SZ002422)君實生物-U(SH688180)諾誠健華-U(SH688428) 行舟Drug： 點擊上方的 行舟Drug ▲ 添加關注 這篇文章是線性被投企業數字天堂創始人王安所寫，我們認為非常有科普價值，推薦給大家。 作者注：本文所有關鍵概念都有鏈接，指向百度百科或權威論文平臺。 解決好一個問題的前提，是了解這個問題。 面對一個問題，太多似是而非的答案在網上彌漫。雖然大家都是好心分享自己的經歷，但親測有效其實經不起推敲。 只有回歸原理，才能撥開迷霧。 新冠病毒對人體的傷害，是漸進式的，我們捋一下它的步驟： 病毒進入呼吸道粘液層 病毒找到人體細胞表面的ACE2酶 病毒進入細胞 病毒利用細胞營養物質和轉錄機制，瘋狂的自我復制上萬份 病毒們沖破宿主細胞，開始感染周圍細胞 免疫系統開始和眾多病毒戰斗 免疫系統打不過，需要提升體溫來強化免疫細胞的單體戰斗力（就是發燒） 如果免疫系統持續弱勢，病毒會沿著呼吸道繼續侵入肺部，肺功能衰減、血氧下降、全身細胞供能不足。此時就需要吸氧 最終，一般以病毒全部被殺滅為結局，但也會分輕癥、重癥 前4步是潛伏期，后面就是爆發期。 可以看到，病毒在人體里作妖，其實是有一個很長的過程的。 流程越長，折損率越高。如果我們想要它折損，就可以在每個環節層層設卡。 可以用一個公式來大概描述病毒對人體的傷害程度： 病毒對人體的傷害程度 = (吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率) * 進入細胞成功率 * 染毒細胞潛伏期殺滅率 * 10000 - 免疫細胞戰斗力 - 特效藥抑制效果 接下來，我們將拆解每一步，看看如何在每個環節努力降低病毒對人體的危害。 1. 如何減少吸入呼吸道的病毒 理論來講，病毒入侵的部位不止是呼吸道，眼角膜、肛門的細胞因為也有ACE2受體，也可以入侵。 但在奧密克戎年代，我們日常防護沒有必要這么極端，做好呼吸道防護就夠了。 世衛組織的標準建議是3點：保持社交距離、戴口罩、勤洗手。 這3點是遠離病毒的意思，成本很低，對早期的新冠病毒也有效。 但現在奧密克戎傳播率實在太高，身邊到處都是，遠離不了，需要體外殺毒措施配合了。 什么能體外殺毒呢？ 國家衛健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》 中寫的很明確：冠狀病毒對紫外線和熱敏感，56℃ 30 分鐘、乙醚、75%乙醇、含氯消毒劑、過氧乙酸和氯仿等脂溶劑均可有效滅活病毒。 紫外線、酒精和含氯消毒劑各有適用的場景和注意事項： 紫外線不能照射人體和綠植 酒精易燃，對孕婦不友好 次氯酸和84消毒液的氧化性強，容易漂白衣物 比較有用的體外殺毒措施： 使用旅行裝小噴瓶經常對周圍的空氣消毒（酒精易燃，大瓶危險） 回家后對衣物噴灑酒精消毒，或使用紫外線消毒燈/消毒柜消毒 除了體外殺毒，還有2個排毒措施很重要： 回家后洗鼻 吐痰清嗓 病毒進入鼻腔時，首先是被粘在鼻毛或鼻腔粘液上，然后撞大運一樣再去找人體細胞的ACE2受體。 在病毒進入你的鼻腔但還未爆發前，完全有機會把它清理出去。 不用洗鼻器，就用棉簽。講究點可以用洗鼻鹽水，不講究用純凈水也可以。 拿棉簽蘸著鹽水伸進鼻孔里清洗，帶出鼻屎、粘液，以及一些鼻腔表皮細胞。這些表皮細胞可能已經被病毒入侵了，只不過還在潛伏期，都可以一起弄出來。 吐痰清嗓也是類似的效果，把潛伏期病毒通過物理方式清理出來。 有人想用白酒漱口，這個不能說沒用。但是酒精并不是只殺新冠病毒，它對口腔細胞也是有害的，不能作為日常防護措施。 2. 如何減少找到細胞的病毒 病毒們進入鼻腔粘液后，并不是都能找到人體細胞并結合的。 人體的免疫細胞在不停巡邏，會消滅入侵的病原體。 免疫細胞很小，幾萬個細胞聚在一起也不過針尖大小。但病毒更小。它們的體積差，就像一頭大象在自己的地盤巡邏時，能不能注意到入侵的一只螞蟻。 而且即便注意到了小螞蟻，螞蟻對大象有益還是有害？大象也無法一下判斷，沒有判斷就不會出手。 病毒只是一堆含有蛋白質和核酸的有機分子，它是營養物質還是病原體，如何區分呢？ 關鍵就是抗體。 抗體是人體免疫系統生成的一種蛋白質。 人們很容易被這個名字誤導，以為抗體是殺毒的。其實它不殺毒，它是用于識別要殺的對象的。 不同的抗體可以和不同的抗原進行化學反應，結合在一起。 什么叫抗原呢？抗原是病原體的特征，下圖是新冠病毒的分子結構 我們做的抗原檢測，就是在檢測病毒的分子結構特征，是否滿足指定的條件，大多數抗原試劑會同時檢測病毒的S蛋白和N蛋白，減少病毒變異造成的測試不準幾率。 當然那個幾元錢的試劑的靈敏度有限，病毒不到一定濃度測不出來。 那么新冠病毒進入鼻腔后，如果遇到了新冠病毒的抗體，抗體就會和新冠病毒表面的抗原產生化學反應，黏住。 這個時候免疫細胞就認識了：哦，沾了抗體的小家伙，你是來害我的，我要干掉你。 下圖來源于紀錄片《絕對好奇 細胞戰爭》。 黑色的小球是病毒 粘在黑色病毒外殼上的白色蛋白質就是抗體 背景里超級大的、肉色的、長著觸角的就是免疫細胞。 圖中病毒不但被抗體附身，多個病毒還被抗體一起黏住，這樣免疫細胞絞殺病毒的效率就更高。 如果人體中沒有抗體，那么病毒就如入無人之境。 有人會疑惑，為啥搞這么復雜？為什么免疫細胞不能直接殺病毒呢？ 這就需要了解免疫系統的殺毒原理了。 打個比方，人體有一座次氯酸消毒液工廠，巡游的免疫細胞們帶著次氯酸消毒液，但是它不能到處噴這些次氯酸啊，那會傷害人體自身的健康細胞。（免疫因子風暴和一些免疫疾病，就是免疫細胞攻擊了自體健康細胞）。 所以免疫細胞只能近距離抓住病原體，給它分泌次氯酸，用這種強氧化劑干掉病原體。本質就是一種自觸發的化學反應。 而抗體，就是一個連接2頭的化學媒介，左邊可以黏住病原體，右邊可以黏住免疫細胞。 如果沒有抗體，病毒即便撞在免疫細胞身上，也會被彈開，老死不相往來 有了抗體，抗體先粘住病毒，然后免疫細胞再粘住抗體+病毒，然后分泌次氯酸殺死病毒。 原理就是這樣，沒有抗體，你的免疫細胞根本就不會殺入侵的病毒。即便進來上億個病毒。 所以敲黑板，抗體是關鍵！ 抗體怎么來呢？ 有人說我天天健身，肌肉發達，免疫力強，肯定有抗體 有人說我天天中醫養生，一身正氣，肯定有抗體 抱歉，和這些都沒有關系。 抗體的生成過程，有體液免疫和細胞免疫， 細節較多，但大概是這樣的： 某種病毒進入人體，感染了正常細胞 正常細胞在臨死前把病毒特征蛋白分子（即抗原）代謝到細胞表面 抗原提呈：通過巨噬細胞、樹突細胞的配合，這些奇怪蛋白會呈送給B細胞 B細胞根據這個病毒的特征蛋白制造對應的抗體 B細胞分泌了抗體后，會在全身巡游，黏住入侵病毒，又產生了2個作用： 抗體+抗原結合物（就是沾了抗體的病毒），會和免疫系統里的中性粒細胞、自然殺傷T細胞、巨噬細胞等進行化學反應，黏住。這些免疫細胞會分泌次氯酸等強氧化劑把病毒干掉，或者吞噬掉 病毒被抗體黏住后，它的s突刺蛋白被擋住，阻礙與人體細胞的ACE2通道結合。 阻和殺雙管齊下，看看抗體有多么重要。 但不同的病毒有不同的抗體。 同為新冠，原始毒株和奧密克戎因為表殼的蛋白有稍許差異，導致感染原始毒株后形成的抗體，對奧密克戎的結合率下降。 也就是被原始毒株感染過的人，再吸入足夠多的奧密克戎，還是會再感染。 感染病毒量 = (吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率) * 進入細胞成功率 知道抗體重要了，那怎么讓沒有感染新冠的人有抗體呢，難道必須被病毒嚯嚯一次才能有抗體嗎？ 解決方向有兩條路線： 疫苗路線：誘導人體自產抗體 輸入抗體路線：輸入外部抗體 疫苗路線 疫苗，就是在工廠批量制造對人體無害或傷害較輕、但又能激活免疫應答，讓B細胞制造抗體的弱雞病毒。以下是常見疫苗技術路線。 滅活疫苗 腺病毒載體疫苗 mRNA疫苗 如果是滅活疫苗，不能復制的弱雞病毒進入人體，感染一些細胞，引發免疫應答，B細胞就會分泌對應的抗體。但因為這種弱雞病毒不會再復制，所以傷害很小。 而mRNA疫苗是另一種路線，它是編碼抗原蛋白的mRNA導入人體翻譯，形成相應的抗原蛋白，然后同時激活體液免疫和細胞免疫（滅活疫苗僅有體液免疫）。從技術原理來講，mRNA疫苗技術更精準、副作用也更小。不過內地還打不上，國產的mRNA疫苗還在臨床試驗中。 但是免疫應答啟動后，B細胞不是天天沒事干在一直在分泌新冠病毒的抗體，打完第一針疫苗過一段時間，如果沒有新的病毒抗原進入人體，B細胞就干別的去了。 并且這些抗體蛋白在人體里的壽命是有限的，過段時間體內就沒有抗體了。 不過免疫系統有個有趣的機制：反復感染同一種病毒，會形成抗體爆炸。 在記憶細胞的協助下，B細胞一看這孫子怎么老來找事，就會分泌更多、更長時間的抗體。 第二次感染后，人體中可以檢測到的抗體數量和停留時間會更長。 所以新冠疫苗至少2針。 如果第二針已經經過了很久，還可以再補打加強針。都可以加強體內抗體濃度。 當然也有的病毒疫苗是長效的，比如針對天花病毒的疫苗。 新冠病毒還有一個令人頭疼的問題是變異。 自誕生以來，原始毒株、alpha、德爾塔、奧密克戎依次登場囂張。 病毒變異后，表面抗原的蛋白分子會有微小變化，那么不同病毒或對應疫苗激發的抗體，不能100%通用。但也不是完全無用。 假使針對性的抗體和病毒相遇時可以100%黏住，那么不同毒株分支的抗體和毒株相遇時，黏著率可能會下降到70%。 醫學界解決這類問題，使用的方案是多價疫苗。 所謂“價”，就是這個疫苗可以同時防護多少種病毒分支。 女性朋友熟悉的HPV疫苗也有“價”的概念，“價”越高，防護的病毒分支越多。 目前香港已經可以打二價疫苗，同時覆蓋原始毒株和奧密克戎的2個亞種。 現在中國內地疫苗是按新冠原始毒株滅活來制備的。這種疫苗產生的抗體，對奧密克戎變種的黏著率雖然沒有100%，但對于打不到二價疫苗的內地人來講，也比不打要強的多，至少防重癥。 那所謂防重癥、不防感染，是怎么回事呢？ 重癥就是你體內沒有一點抗體，在病毒大量破壞細胞后，B細胞才開始制作抗體。而病毒在這段時間已經復制了上萬億份了，侵入了肺部，B細胞才把抗體做好，但肺部細胞已經大量壞死，導致重癥。 時間很重要。但凡體內有抗體，就可以減少病毒在體內囂張的時間、減少被破壞的人體細胞數量，尤其是及時阻止病毒一路入侵到肺部，也就阻止了重癥。 再次強調這個感染率公式： 感染病毒量 = (吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率) * 進入細胞成功率 先不管后面的進入細胞成功率，就看抗體數量和抗體有效率。 不打疫苗，抗體為0 打了國內疫苗，有抗體但抗體有效率達不到100% 打多針疫苗，是為了維持體內抗體數量 打多價疫苗，可以提升抗體有效率 只要體內有抗體，且吸入的病毒量少，就是所謂的無癥狀。 該怎么防護，已經可以看得很清楚了，就是打疫苗。 關于打了疫苗不防感染而防重癥，還有一個實驗說明。 國際期刊柳葉刀最近刊載了一篇論文， 英國的研究人員發現，普遍存在鼻腔抗體濃度低于血液抗體的現象。 如鼻腔抗體少，吸入病毒多，仍然會感染。但是感染后，因為血液抗體多，所以感染很快就可以被撲滅，這樣就阻止了重癥。 這突顯了新冠的難防，也更突出了鼻腔防護和鼻噴抗體的重要性。 對于老年人、有基礎病的人，該不該打疫苗的問題。我的建議是：如果可以做到半年內不感染新冠病毒，那可以等等，可能很快會有新醫學突破；如果近期感染風險過半，那不如先去感染無毒或弱毒的疫苗，或者有條件的出國打疫苗。 說實話，人體每天都在和入侵的各種病毒、細菌、寄生蟲戰斗，疫苗那點毛毛雨的傷害真的沒啥了不起。 不過打疫苗后的幾天內，要非常嚴格的注意防護病毒。如果此時真的新冠病毒也同時進入人體，那會給免疫系統造成更大的壓力。 剛打完疫苗并產生免疫應答后，體內抗體正濃，此時即使吸入了少量病毒，也會輕易被殺滅。 根據我周圍的數據，一個辦公室內90%已經中招的情況下，10%屹立不倒的人，都是防護到位 + 剛打完加強針不久。當然，這個樣本并不大，隨便一看即可。 輸入抗體路線 既然被感染者有了抗體，那把他血清里的抗體輸入給我行不行？ 最近美國有個新冠超級免疫者，身體里有高濃度的各種新冠變種的抗體。肯定會有人想，我怎么才能也擁有這些抗體呢？ 抗體輸入從技術上是通的。但不能靠康復者獻血來解決社會問題。靠譜的路線是在工廠批量制造抗體蛋白，比如單克隆抗體。 這個抗體制造出來后，不能做成藥片，因為蛋白質會被胃酸破壞。那么可選的路線有2條： 打針 國家藥監局已經批準了騰盛華創的新冠病毒中和抗體聯合治療藥物：安巴韋單抗注射液（BRII-196）及羅米司韋單抗注射液。臨床中可用于有可能發展為重癥的輕癥患者。但這個抗體也不是針對奧密克戎的專用抗體，成本也比較高。 鼻噴 新冠就是從上呼吸道入侵人體，鼻噴抗體可以有效防護上呼吸道的細胞。“重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體鼻用噴霧劑”，這種藥物已經在臨床試驗中了。期待這類產品能夠解決效果和成本問題，盡快推向市場。 小結：第2步，如何減少找到細胞的病毒 預防能用的方式只有打疫苗。增加體內抗體，讓抗體黏住病毒，讓免疫細胞在病毒侵入細胞前殺死病毒。 躺在醫院里時，如可能發展為重癥，醫生也可能給你注射單克隆抗體或其他患者的血清。 這時我們還需要回顧下人體傷害程度公式的前3個要素：吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率 不要說某某打了抗體一樣陽了，所以疫苗沒用；也不要誤以為有了抗體，就不用做第一步的防護了。 如果吸入了100個病毒，被體內巡游的抗體撞上，被巡游的免疫細胞殺滅，你就是無癥狀 如果吸入了1億個病毒，體內雖然每秒流過幾百個巡游的抗體，但忙不過來，還是會有很多病毒成功侵入細胞，那就是有癥狀 如果吸入了1億個病毒，體內沒有抗體，等著B細胞現做，拖的時間長就可能感染肺部，就是重癥 所以，第1步和第2步都要認真對待。減少吸入病毒量、提前增加體內抗體數量。 3. 如何減少進入細胞的病毒 新冠病毒如果能躲過抗體黏著和免疫細胞絞殺，就會來到人體細胞的細胞膜外。 人體細胞都有細胞膜，這個防護層并不會隨便放行亂七八糟的物質進入細胞內部。只有被細胞認為是營養的有機分子才能穿過細胞膜。 而不幸的是，新冠病毒可以欺騙細胞，讓細胞誤以為病毒是營養物質。 這么說只是一個比喻，細胞和病毒并不會思考。其實還是一個化學反應。 某些人體細胞表面有一種蛋白叫做 血管緊張素轉化酶2（ACE2）。 新冠病毒外殼有個S突刺蛋白，可以和這個ACE2發生化學反應，結合并通過此通道穿透細胞膜。 圖源自論文：Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19 當然并不是所有人體細胞的細胞膜都有這個ACE2。 比如免疫細胞的細胞膜就沒有ACE2，所以新冠病毒沒法進入免疫細胞里，要不然就出大事了。(順便科普一下艾滋病毒可以攻擊免疫細胞) 除了ACE2外，tmprss2是病毒進入ACE2的催化劑。 這兩種酶同時在細胞膜表達的情況，主要集中在呼吸道。 懂了原理，自然就知道解決問題的方向了：那就是想辦法減少呼吸道細胞里的這個ACE2酶唄。 nature刊載了劍橋大學研究人員的一篇論文：FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2 他們在實驗室發現，使用化合物 z-guggulsterone (ZGG) 和熊去氧膽酸 (UDCA) ，可以下調ACE2，從而降低了新冠的易感性。 注意目前還沒有開始人類臨床實驗。 有趣的是他們實驗中使用的這個熊去氧膽酸，是已經上市的藥。 但是藥只能短期吃，我們不能依靠天天吃藥來防治新冠。而且長期抑制ACE2會對人體產生什么樣的危害，還需要進一步臨床數據。 好奇的同學還會想，這個血管緊張素轉化酶2（ACE2），聽起來和血管緊張有關系。 人體的血管是有彈性的肌肉，可收縮的。血管緊張素就是讓血管收縮的。這個ACE2呢，就是轉化血管緊張素的酶。 我們知道，生氣、緊張時，血管會變窄，從而造成血壓升高。 那么避免生氣和緊張，是否有助于防治新冠呢？ 我也曾這么好奇的，然后努力查了各種資料，也沒找到相關證據。 因為沒有證據。我只能以私人名義，推薦大家放松心情，不生氣、不緊張、不焦慮，讓呼吸道細胞輕松自在。 對了，如果想要呼吸道細胞舒服一點，要注意空氣的幾個指標： 溫度：大于20度 濕度：大于40% 氧氣濃度：介于20.5%~23%之間 沒有其他有害氣體 北方的冬天又冷又干，非常容易引發呼吸道疾病。如果暖氣不給力，不要吝嗇空調、電暖氣的電費。 一批好點的加濕器，對生活質量提升也非常有用。 筆者作為數據控，上述空氣指標都有專業儀器檢測。 但其實氧氣和有害氣體濃度很少會異常。 對普通人來說，最簡單有效的方式是在床頭放一個溫濕度儀。 睡覺的8個小時非常關鍵，如果8小時處于溫度濕度不合適的狀態，很容易生病。 當病毒通過ACE2進入細胞膜后，大多數病毒的下一個目標就是進入細胞的核心：細胞核。 不過新冠這種RNA病毒，不需要等待進入細胞核后就可以開始利用細胞中的營養進行復制。 一個小小的病毒，在下面這張細胞內部圖中是小到看不清的。 人體細胞內部也有防御機制來消滅病毒，但這部分較為學術，且最關鍵的是：人類沒有能干預它的能力。 它只與基因有關，但同為人類，不同人的基因差異其實是很小的。 所以這里就不展開講細胞內的防御機制細節了，有興趣的同學可以去看一個紀錄片《絕對好奇：細胞戰場》 但我們需要繼續說清楚，病毒入侵細胞核的一些關鍵信息，比如抗體怎么來的。 當病毒進入細胞后，它需要解開自己的蛋白殼，讓殼里的RNA核酸鏈發揮作用，開始復制。 這個時候，病毒蛋白外殼會被細胞的代謝系統排出到細胞膜表面。細胞內部有一套凈化機制排出不需要的東西。 本來人體細胞是吸收血液中的營養（血氧、糖、脂肪、氨基酸、維生素等），然后用于自身細胞的有絲分裂，讓1個細胞變成2個細胞。 但病毒讓這些營養全部用于復制自身，包括內核RNA和蛋白殼，生產一大片然后一摸一樣的組裝起來。 幾十小時后，細胞內將塞滿上萬個病毒，細胞宣告死亡。上萬個病毒從死亡的細胞膜中掙脫，開始感染周圍的更多細胞。 但是，還記得之前那一步嗎？病毒進入細胞核前，它的蛋白外殼解體，這些外殼被代謝推出了細胞膜表面。 此時免疫應答開始啟動： 首先巡游的免疫細胞會發現，咦？這個細胞表面怎么堆了這么多奇奇怪怪的蛋白，這個細胞不正常啊。如果有多個細胞表面都有這種奇怪蛋白，那說明很多細胞異常了。 通過巨噬細胞、樹突細胞的配合，這些奇怪蛋白會呈送給B細胞，這個過程叫抗原提呈。 B細胞開始根據抗原制造抗體 如果體內之前有抗體，這時候抗體會黏在細胞表面的病毒外殼上。 此時免疫細胞里的攻擊性選手（中性粒細胞、自然殺傷性T細胞、巨噬細胞），會殺掉這個沾了抗體的人體細胞。 是的，它們會殺自體細胞。這樣病毒就無法復制擴散了。 如果體內沒有抗體、感染了病毒的細胞較多、免疫應答反應較慢，很快病毒就會爆發。 細菌的繁殖，是2倍繁殖，1個細菌分裂為2，然后2變4、變8、變16...其實已經很可怕了。到了100萬時翻倍就是200萬。 但病毒的復制，讓細菌自慚形穢。病毒可是萬倍復制。1個病毒變1萬，1萬個病毒變1億，1億個病毒變...都算不過來了。 在這種萬倍繁殖下，時間極其關鍵，免疫系統越早啟動，越可以控制癥狀。越晚，癥狀越嚴重。 小結 進入細胞核成功率，這個指標很難影響。降低ACE2受體表達這條路只是理論存在。 所以還是要前置防護，減少吸入病毒、增加抗體、物理清除鼻喉感染的細胞，這些始終都是關鍵。 4. 激烈戰斗 當被寄宿的細胞死亡，上萬個新冠病毒破殼而出后。病毒吹響了戰爭的大面積進攻號角。 這些病毒會沿著呼吸道逐漸向下感染，從鼻、咽、喉、氣管、肺，層層推進。  但可惜，如果沒有抗體，免疫細胞的攻擊選手們仍然靜悄悄，看著病毒肆虐和感染健康人體細胞。 直到B細胞把抗體做好，免疫細胞們才開始反擊，雙方的拉鋸戰正式開始。 在此之前，都屬于潛伏期。 雖然你看不到體內免疫細胞和病毒如何戰斗。但你會陸續感覺到表征現象，鼻塞、咽干、嗓子疼、渾身疼、發燒、嗅覺障礙、氣短... 4.1 咽干 在發病早期，鼻塞、咽干、嗓子疼，這些癥狀會接踵而來。 和大多數人以為的不一樣。病毒不刺激你的疼痛神經。病毒讓你的呼吸道中的細胞死亡時，你也不會感覺到疼痛。 如果你打過疫苗，體內會有原始毒株抗體。有這些抗體，免疫細胞也會持續殺滅一些病毒，只是效率沒那么高。如果沒有，那真的會很糟糕。 但即便打過疫苗，如果已經到了這個發病階段，那說明吸入的病毒太多，原始毒株抗體濃度已經不夠用了。 這時最關鍵的，是B細胞開始分泌的針對性的奧密克戎抗體。 B細胞在接到樹突細胞呈遞的病毒抗原后，開始分泌大量的奧密克戎抗體，這些抗體在血液系統里到處流動。 此時，我們需要明白，血液系統和呼吸道肌肉系統不一樣。 染病細胞在呼吸道，抗體和眾多免疫細胞在血液中。怎么辦？ 這時在病毒聚集地附近的血管就會擴張、管壁變薄、血液在此處的流速下降，這樣一來，就方便血液里的抗體和免疫細胞穿越血管出擊。 比如嗓子表皮的細胞被大量病毒感染，嗓子的血管就會擴張，此時的表征就是嗓子看起來充血、紅腫。 這就是發炎的原理。 圖中的白細胞就是免疫細胞 不懂病理的人，誤以為嗓子紅腫就是病本身，試圖吃藥消炎。他不知道嗓子紅腫其實是免疫系統為了治病，病毒被消滅后，炎癥的表征自然會恢復。 類似的，誤把表征當病因的，除了消炎，還有退燒、止咳、消腫、止吐、止瀉。我都稱為不懂病理的人類迷惑行為大賞系列。 咳嗽、打噴嚏，都是呼吸道進化出來的排泄機制。 當鼻腔有異物時，靠打噴嚏把異物噴出來。 當氣管有異物時，靠咳嗽把異物噴出來。 如果能把病毒們噴出來，那可是求之不得的大好事啊，可以讓免疫細胞的壓力大幅下降。 噴嚏的風速可以達到10級以上的大風，一個噴嚏或咳嗽，可以噴出上萬個病毒，免疫細胞可以減少好多負擔的。 當然要及時把噴出的空氣噴酒精消毒，避免二次吸回和感染他人。 另外洗鼻、清痰，這些物理排出病毒或染毒細胞的手段仍然有效。 有些病患感染新冠后想嘔吐，也是嗓子不舒服造成的，想吐就吐沒關系。 沖洗嗓子原理上也是有用的。通過物理手段把嗓子表皮的病毒和染毒細胞沖到胃里，胃酸里的氯化氫也會殺掉這些病毒。 但是沖嗓最好建立在體內有抗體的情況。因為新冠病毒雖然不感染胃部細胞，但是會感染腸道細胞，沒有抗體的話，幽門一開漏下去很多也是麻煩事。 如果你是沒有打疫苗的初次感染，多喝開水建議在發燒之后進行。 當你喉嚨不舒服時，注意不要亂吃藥。 消炎藥就是抗生素，阿莫西林、頭孢之類的，它們是殺細菌的、不是殺病毒的。因為它們的原理是抑制細菌的細胞壁合成，而病毒根本就沒有細胞壁。 除非你發現身體有并發性細菌感染，否則不要吃抗生素。 哪怕是并發性普通流感，也不要吃抗生素。流感、感冒，都是由病毒引起的，和細菌無關。 止咳藥也要慎吃，比如右美沙芬，主要抑制延腦的咳嗽中樞。當然如果咳到無法睡眠或對呼吸道產生很大傷害，也應該避免這些過激反應。 另外冬季被子厚，容易滋生螨蟲，這些微生物如果被吸入呼吸道，也會引發咳嗽。要注意這些外源病因加重病情。 4.2 發燒 免疫細胞，絞殺3種東西： 沾了抗體的病毒 感染了病毒的細胞 還有周圍的健康細胞 是的，當戰斗打響后，免疫細胞殺瘋了，為了阻止病毒擴張，會把周圍的健康細胞也一起殺死。 因為當病毒周圍沒有可感染的活細胞時，它將無法再自我復制。 但是，每個免疫細胞，能絞殺的上述3種東西的數量是有限的。 免疫細胞，也稱白細胞，有很多細類。 其中負責擊殺病原的主力有：中性粒細胞、自然殺傷性T細胞、巨噬細胞等。 大概估一下，1個免疫細胞約可以殺掉萬級左右的病毒或幾十個左右的細胞。 這是一場肉搏戰，病毒、人體免疫細胞、人體被感染的正常細胞，各方都要大量的犧牲。 負面因素是病毒的存量、復制速度。 正面因素則是抗體制作速度、免疫細胞的數量、單位免疫細胞的擊殺率。 人體的免疫細胞儲備其實是管夠的，這其中單位免疫細胞的擊殺率，是可以提升的。 提升的方式猜猜是什么？就是發燒。 免疫系統有一套致熱機制。 當免疫細胞殺毒殺到忙不過來時，其中EP類的細胞會釋放致熱源，比如前列腺素、干擾素。 前列腺素和干擾素，這2樣都會刺激神經元，引發疼痛感。 其實疼痛是免疫系統給你的教訓。就是讓你以后注意做好前幾步的防護，別這么折騰免疫系統。 隨著中心粒細胞和巨噬細胞在血液系統里全身流動，到處都有前列腺素和干擾素這2種東西，你就會全身疼痛。 干擾素還會讓人頭疼、疲乏。 當然它們最重要的作用不是為了懲罰你，而是這些化學激素攢的量多了，會讓大腦指揮中樞升高體溫。量越多，體溫越高。 升高體溫干嘛呢，為的是活化免疫細胞和抑制病毒活力。 在更高的溫度下，免疫細胞殺毒、殺染毒細胞和周圍細胞的效率，都會更高。 并且病毒也是怕熱的，雖然這個溫度熱不死它，但也會抑制它的活力。 所以敲黑板，慎吃退燒藥！ 布洛芬也好，阿司匹林也好，都是一種非甾體類消炎藥， 這類藥的原理就是抑制了上面提到的前列腺素合成。 前列腺素少了，刺激神經元少了，大腦中樞不升溫了，止疼又降溫，一舉兩得，聽起來真是不錯。 但可惜，病毒并沒有被殺掉。 布洛芬不但不殺毒，還因為阻礙體溫上升而抑制了免疫細胞的殺毒效率。病毒沒殺死，免疫系統還會繼續分泌前列腺素、還會繼續呼叫大腦中樞請求升高體溫。 有些人吃了布洛芬，表面退燒止疼，過了藥效期又再次疼痛發燒，反反復復。 其實對于正常人，發燒就燒吧，捂在被子里協助升高體溫，就是和免疫系統并肩與病毒戰斗。 發燒會燒糊涂大腦嗎？百度百科里明確寫了： 高熱時會燒壞大腦嗎？目前沒有證據表明發熱本身會導致神經系統損傷。但發熱可使中樞神經系統興奮性增高，特別是高熱時，患兒可出現煩躁、譫妄、幻覺等。由于兒童神經系統尚未發育成熟，嬰幼兒期發熱較其他時期容易出現熱性驚厥。 所以只需要注意小孩的體溫超過39度時要使用濕毛巾對大腦物理降溫。 可以使用額溫槍監測孩子的額頭體溫，如果發現濕毛巾不管用了，也需及時解開衣服協助散熱。精準的把體溫控制在39度。 順便說一句，孩子的新冠癥狀普遍不嚴重，我身邊那些反復疼和發燒好幾天的，都是大男人。 當然有時免疫系統會有過激反應，如果達到40度那還是得退燒的，超過40度可能搞出熱射病。 注意，本文并沒有建議讀者不要吃退燒藥。每個人的疼痛耐受度不同、追求的幸福目標也不同。 本文只是給讀者講述原理。明白原理后，大家根據需要自行選擇。 既然退燒藥不殺新冠，那什么藥殺新冠？ 真正在中國臨床獲批的能殺新冠的藥物，只有2種：進口的Paxlovid和國產藥阿茲夫定片。(不含醫院中醫生可能給患者注射的單克隆抗體和康復者血清) paxlovid 它的原理，是靶向破壞新冠病毒的復制過程。靶向是一個醫學用詞，意思是定向破壞病原體，不破壞人體其他細胞。 它其實由2種藥組成，Nirmatrelvir（奈瑪特韋）和Ritonavir（利托那韋）。 Nirmatrelvir是關鍵成分，它是一種蛋白酶抑制劑，它和病毒碰上了，可以讓病毒Mpro點位失活，粘上它的病毒都無法自我復制。  Ritonavir的作用是抑制肝臟對Nirmatrelvir的代謝，讓Nirmatrelvir在體內停留的時間長一點。 國產阿茲夫定 它本來是用于治療艾滋病的。不是靶向抑制新冠病毒。 這是制藥公司官方發表的論文：Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-19 treatment 關于其臨床試驗數據，資料很少，雙盲測試的結果和負作用所知甚少。暫不評價。 至于其他藥，不管是西藥、中藥、偏方，沒有任何一款通過新冠臨床試驗，即大規模的、同比較條件的、雙盲測試。 但凡它們的有效性在臨床中被證明，自然會增補到上述名單中。 朋友圈里不乏眾多“親測有效”的好心建議，但一個藥物或治療方案，只有經過大規模雙盲測試才能得出有效或無效的結論。 對于新冠這種自限性疾病，太多人喜愛瞎搶免疫系統的功勞。 明明是免疫系統為你在拼命付出，但你因為不了解它們，去信奉自己親測有效的各種不靠譜的招。 張文宏醫生對新冠病人的建議是：關掉手機、睡覺、多喝水、補充維生素。 道理很簡單，只是大多數人不信。 當然，高危人群是需要特效藥的。并且需要及時吃。如果不及時吃，等到吃藥時肺部細胞已經大量壞死，那就為時已晚。 所以對于老年人、有高危基礎病的人，一旦感染新冠，不要等抗原結果，只要有咽干發燒癥狀，第一時間去醫院，要求醫生開paxlovid。 關于疼痛，要冷靜的對待，它是你生命的一部分。 很多人疼痛，其實是疼痛+恐懼。變的極度焦躁，以為自己會掛掉，亂吃藥物，一頓折騰把自己搞出了其他病。 恐懼來源于未知，如果大家了解神經系統原理，會對疼痛有更深入的認知。那么在疼痛時，就只剩下疼痛，沒有未知引發的恐懼。 對于新冠，如果你清楚的知道疼痛的原理，欣然受罰、輔助免疫系統戰斗，你的感受會好很多。 4.3 氣短 如果到了氣短，那病毒已經大量侵入了肺部。 肺部的細胞，負責吸收過濾氧氣，交給血液系統。如果肺部細胞壞死，血氧就會缺乏。 人體全身器官的運作，都依賴血液系統向它們輸送氧氣。 不管是人腦的思考、四肢的行動，還是細胞的分裂生長，都需要氧氣。 對于大腦來講，缺氧可比發燒要嚴重的多。腦細胞不能再生，如果腦細胞因缺氧而死掉了，那就回不來了。 正常人的血氧濃度是95~97%，如果低于92%就要警戒了。 如果感覺到氣短，應該及時檢測血氧。當然最好是在發燒時就開始檢測血氧。 血氧檢測設備并不貴，一兩百元足以。 缺氧時，第一時間應該吸氧。氧氣瓶也很便宜，一瓶幾十元。 專業人士也可以在家自備呼吸機，幾千元。 對于非專業人士，要及時去醫院。 除了血氧，還有幾個指標也可用于檢測病情惡化程度，最新的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》列出了這些指標： 組織氧合指標(如指氧飽和度、氧合指數)惡化或乳酸進行性升高 外周血淋巴細胞計數進行性降低或炎癥因子如白細胞介素 6（IL-6）、CRP、鐵蛋白等進行性上升 D-二聚體等凝血功能相關指標明顯升高 胸部影像學顯示肺部病變明顯進展。 但這些指標不去醫院很難自查。普通人可及性比較高的仍然是買個血氧檢測儀。 另外兒童有些可觀測表征比較重要：呼吸頻率增快、精神反應差、嗜睡。有問題也應該及時去醫院。 重癥患者住院后醫生會怎么治療呢？ 其他基礎病如何治療不在本文范圍內，就新冠而言，衛健委給各醫院的指導方案有： paxlovid特效藥：阻止病毒復制 單克隆抗體：安巴韋單抗/羅米司韋單抗注射液。注射抗體中和病毒。但這個抗體非奧密克戎針對性抗體 靜脈注射 COVID-19 人免疫球蛋白 輸入康復者恢復期血漿。也是外部輸入抗體的方式 呼吸機、體外膜肺氧合（ECMO） 還有些重癥病人，重癥的原因是免疫系統反應過激，即細胞因子風暴。 病毒復制太快，免疫系統殺瘋了，調節失控，把自己身體的重要器官細胞干死了。這時醫生會通過糖皮質激素來抑制免疫系統，比如地塞米松。 不過奧密克戎在肺部的復制速度遠低于原始毒株，鮮有導致細胞因子風暴的報道。 5. 康復和后遺癥 正常人發燒只會持續1~2天，因為人體的免疫系統其實非常強大，幾萬年進化出來的復雜而強大的系統。 一旦免疫應答發生，B細胞分泌抗體的速度非常兇猛，而且人體的骨髓里存儲了數不清的備用白細胞，都會投入戰斗。 退燒，也就是免疫細胞不再需要升溫來提升殺毒效率了。 反復發燒的，一般都是吃退燒藥治表抑本造成的。 當然如果你很不幸的話，再次發燒也可能是又感染了其他細菌病毒，但概率極低。 隨后康復的過程就是戰場清掃。 白細胞的尸體、被感染細胞的尸體、病毒的尸體堆積如山。 清理依靠巨噬細胞和咳嗽。 巨噬細胞會吞掉這些尸體，同時咳嗽也是為了清除垃圾。 如果你吃止咳藥的話，垃圾清掃的慢一點，因為巨噬細胞也遲早會清掃完畢的。 如果你想好的快點，除非影響睡眠，否則沒必要吃止咳藥。垃圾清完了，咳嗽自然停止了。 不管在生病中還是康復后，始終都應該注意環境消毒。 衣物被褥在高溫洗衣機或烘干機里清洗 生活用品放在消毒柜里消毒 出汗后要補充電解質水，簡易電解質水可以自制：檸檬+鹽+糖水。 死掉的幾億個細胞，再生需要營養。可以多補充一些碳水、蛋白質、維生素。 當然如果你想減肥那也正好。新生細胞需要的營養可以從你肚皮下的脂肪獲得，這時你保證好維生素的供給就行。 人體是一個很精妙的系統，有各種風險貯備方案。沒那么容易掛，不過也沒那么容易增強。 很多人活了一輩子，也還是不會和身體里這幾萬億個細胞相處。 只要你真的了解了它們，才能更好的保護好自己的身體。 長新冠 從國外的統計數據看，部分人會有持續數月的后遺癥：新冠腦霧。表征是： 記憶力減退 注意力難以集中 反應遲鈍 包括部分人在發病時會嗅覺失靈。 雖然重癥患者的比例更高，但輕癥也會出現這些問題。 根據nature刊載論文Looking for lights in the fog of long-term neurological COVID的數據，大約7%的人會有所謂的long covid。 長新冠的原理，目前還沒搞明白。新冠病毒理論上是無法感染沒有ACE2受體的神經細胞的，推測是免疫反應引發的神經系統炎癥。所幸這些癥狀在未來幾個月后都會消失。 重陽 關于重陽，也即二次感染，其實還是這個感染公式： 感染病毒量 = (吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率) * 進入細胞成功率 第一次感染奧密克戎康復后，雖然有了奧密克戎抗體，隨著時間流逝這些抗體數量會下降。 在體內抗體不足的情況下，仍然要減少吸入病毒量，不然就會重陽。 而染了一個奧密克戎亞種后，過段時間再吸入大量另一個亞種，也可能重陽。 所以康復后也不要嘚瑟。 總結 讓我們再總結下開頭這個公式： 病毒對人體的傷害程度 = (吸入病毒量 - 抗體數量 * 抗體有效率) * 進入細胞成功率 * 染毒細胞潛伏期殺滅率 * 10000 - 免疫細胞戰斗力 - 特效藥抑制效果 吸入病毒量相關因素：戴口罩、保持社交距離、勤洗手、周圍環境消毒、洗鼻、清嗓 抗體數量相關因素：感染或打疫苗激活免疫應答、二次激活引發抗體爆發、免疫應答時間越久抗體留存越少 抗體有效率相關因素：免疫應答的毒株和染毒毒株的相似度 進入細胞成功率相關因素：ACE2受體濃度。未經臨床的論文說明熊去氧膽酸可以抑制ACE2 染毒細胞潛伏期殺滅率相關因素：洗鼻、清嗓、提前存在的抗體數量和有效率 免疫細胞戰斗力：免疫細胞的總數量是足夠的，單體戰斗力與體溫相關，體溫越高單體戰斗力越強；另外環境溫濕度不合適會加重免疫系統負擔 特效藥物抑制效果：目前Paxlovid有明確數據證明；阿茲夫定片通過臨床但查不到數據；其他藥均未通過臨床驗證。 其實這個公式最后2項直接相減不太嚴謹，但表達的道理是對的。 還有一個因素是細胞被感染后，免疫應答的啟動速度，即多快時間特效抗體能制作好。時間自然是越短越好，但這個幾乎也是定數，所以不用考慮。 病毒和免疫系統是此消彼長。這里面很多環節，人是無法控制的。 對于防護：最基礎、最可行、最有性價比的，只有這3件事： 減少吸入的病毒量 打疫苗增加抗體 保持好環境溫濕度 對于已感染的普通病人，要做的也只有這幾件事： 多休息 多喝熱水 補充維生素和電解質 維持適當的高體溫來抑制病毒 保持好周圍環境溫濕度 洗鼻清嗓 這個總結可能會讓一些人失望，看了幾萬字，結論還是就這幾句話？ 但其實，本文最重要的意義，不是為了告訴你這幾句話。 而是為了讓你了解你的身體， 知道免疫系統是如何守護你的健康 知道什么是幫它、什么是害它 知道害了它后，它會怎么懲罰你 學會分辨什么是有效的、有什么是訛傳。 如果還能幫你建立科學的思維方式，未來去分析其他問題，那更是善莫大焉。 讓我們根據原理防治新冠。 保護好自己的身體，從了解自己的身體做起，然后和我們身體里這幾萬億個細胞一起并肩守護我們的健康！ 圖源自日漫《細胞工廠》，上圖從左到右分別是中心粒細胞、自然殺傷T細胞、巨噬細胞的擬人形象。 文章信息源于公眾號線性資本，登載該文章目的為更廣泛的傳遞行業信息，不代表贊同其觀點或對其真實性負責。文章版權歸原作者及原出處所有，文章內容僅供參考。本網擁有對此聲明的最終解釋權，若無意侵犯版權，請聯系小編刪除。 學如逆水行舟，不進則退； 心似平原走馬，易放難收。 行舟Drug 每日更新 歡迎訂閱+ 醫藥大數據|行業動態|政策解讀 奧古丶斯丁： 轉載的，不一定對。（個人感慨這病毒的破壞力太強了，破壞了一個人的味覺，嗅覺系統，甚至破壞了功能系統）COVID-19的常見療法包括使用抗病毒藥物和糖皮質激素。臨床中常用的抗病毒藥物包括干擾素-α、利巴韋林、阿比多和磷酸氯喹。動物實驗證明，利巴韋林在抗病毒的同時又會導致體內雄激素水平的降低，從而抑制精子的發生，并且有可能導致大鼠精子畸形；研究還表明，利巴韋林對精子DNA造成長達8個月的持續性損害。臨床研究表明，利巴韋林和干擾素的聯合治療可以通過以精子數量減少為特征的生殖毒性從而影響男性的生育能力。此外，磷酸氯喹可影響雄性大鼠的精子發生和附睪功能，洛匹那韋/利托那韋可引起大鼠睪丸組織氧化應激損傷，從而導致精子發生異常。糖皮質激素也是治療中的重要藥物，它可擴張生精上皮的細胞間間隙，破壞血-睪屏障從而導致有害物質進入睪丸進一步抑制男性生殖功能。因此，在COV-ID-19患者接受聯合抗病毒治療的同時，應該嚴格監測男性患者的生殖功能[19]。器質性陰莖勃起功能障礙(ErectileDysfunction，ED)的發病機制與內皮功能障礙有關。內皮細胞可以通過多種機制受到損傷，其中大多數會導致組織的氧化應激。內皮細胞損傷時，其產生NO的減少導致平滑肌細胞的松弛減少，血液供應減少從而導致ED[23]。由于ACE2和TMPRSS2在內皮細胞中普遍存在，因此在SARS-CoV-2感染時會導致內皮細胞的損傷。一研究小組收集了2名COVID-19患者的海綿體組織，在活檢樣本中均發現了SARS-CoV-2RNA，并且通過免疫化學方法檢測出海綿體中內皮細胞中NO合酶的表達減少，這項研究結果表明發生內皮細胞功能障礙的COVID-19患者可能會影響陰莖的血管床，從而引起ED[24]。雖然這項研究的樣本量小，但是我們也應高度重視COVID-19的嚴重程度是否是導致ED的危險因素[25]。 香港邁極康醫療中心： 2022年12月29日訊/香港邁極康hkmagicure/--阿斯利康的Calquence(acalabrutinib)是一種選擇性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑，2022年12月28日在日本獲批用于治療初治慢性淋巴細胞白血病(CLL)（包括小淋巴細胞淋巴瘤[SLL]）成人患者。Calquence之前已在日本獲批用于治療復發性或難治性CLL成人患者。 日本厚生勞動省(MHLW)的批準是基于兩項臨床試驗的積極結果，包括在初治CLL成人中開展的ELEVATE-TN III期試驗。該試驗表明，與以化療為基礎的苯丁酸氮芥和obinutuzumab聯合治療相比，Calquence聯合obinutuzumab或作為單藥治療表現出顯著改善的無進展生存期(PFS)。且安全性和耐受性特征與Calquence的已知特征一致。 在中位隨訪58.2個月時，與苯丁酸氮芥+obinutuzumab相比，Calquence+obinutuzumab使疾病進展或死亡風險降低了89%（基于風險比為0.11，95%置信區間[CI]0.07-0.16），單藥治療降低了79%（基于HR為0.21，95%CI 0.15-0.30）。 ELEVATE-TN期中分析的數據于2020年發表在《柳葉刀》上。此外，還向MHLW提交了一項在未經治療的日本CLL患者中進行的I期試驗，試驗顯示 Calquence 單藥的總緩解率為88.9%(95%CI：63.2，98.8%)，Calquence聯合 obinutuzumab 的總緩解率為100%(95%CI：66.4，100%)。 CLL是全球最常見的成人白血病類型，但在日本和東亞被認為是一種罕見疾病，在日本每年每100,000人中新診斷的人數少于1人。在CLL中，骨髓內有異常淋巴細胞聚集。隨著異常細胞數量的增加，骨髓內產生正常白細胞、紅細胞和血小板的空間變小。這可能導致貧血、感染和出血。通過BTK的B細胞受體信號轉導是CLL的基本生長途徑之一。 關于Calquence(Acalabrutinib) Calquence(acalabrutinib)是BTK的新一代選擇性抑制劑。Calquence與BTK共價結合，從而抑制其活性。在B細胞中，BTK信號轉導導致B細胞增殖、轉運、趨化和粘附所必需的通路激活。acalabrutinib 旨在幫助減緩或阻止新癌細胞的生長。Acalabrutinib 是一種靶向療法。 Calquence在美國獲批用于治療CLL和SLL，在歐盟和全球其他幾個國家獲批用于治療CLL初治和復發或難治性疾病。 Calquence還在美國和其他幾個國家獲批用于治療既往接受過至少一種治療的套細胞淋巴瘤(MCL)成人患者。基于總緩解率，美國MCL適應癥獲得加速批準。該適應癥的繼續批準可能取決于驗證性試驗中臨床獲益的驗證和描述。Calquence目前尚未在歐洲或日本獲批用于治療MCL。 作為廣泛臨床開發項目的一部分，AstraZeneca和Acerta Pharma目前正在20多項公司申辦的臨床試驗中評價Calquence。目前正在評價Calquence用于治療多種B細胞血癌，包括CLL、MCL、彌漫性大B細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、邊緣區淋巴瘤和其他血液惡性腫瘤。 參考資料：Calquence approved in Japan for adults with treatment-naïve chronic lymphocytic leukaemia 版權/免責說明：本文來自香港邁極康醫療內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈。香港邁極康醫療內容團隊專注介紹傳播最新醫藥學術資訊。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表香港邁極康立場，亦不代表香港邁極康支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 藍鯨財經： 回顧2022，巨大的不確定性使醫美行業蒙上了一層迷霧，在即將到來的2023年，霧霾散去，新的機會正在涌現。 來自新氧數據顏究院數據顯示，2022年我國醫美消費用戶規模將超過2000萬，預計2023年我國的醫美消費者規模將達到2354萬人。特別是在后疫情時代，足夠的市場規模與不斷激增的求美需求，加上醫美產品與技術的不斷更新，將是我國醫美行業發展的核心動力。 眼下，中國與歐美發達國家目前的醫美用戶總量相同，但是中國人口基數大，經濟成長空間大，醫美消費的滲透率依然非常低，預估2023年滲透率將達到4.5%，醫美市場增長空間依然非常高。 中國醫美行業大數據研究機構新氧數據顏究院發布的后疫情時代首份行業趨勢報告《2022年中國透明質酸行業報告》（以下簡稱《報告》）指出，無論是監管政策密度增加，還是醫美負面輿情升級，種種跡象表明：醫美行業結束了野蠻生長時代，并且正逐步走向一個有序、合規、良性發展的生態環境。 《報告》數據顯示，2022年上半年，醫美消費超過或等于5次以上的年齡群體中，41歲及以上年齡群體占比17.02%，為各段年齡群體中最高。這意味著，熟齡群體不僅是醫美消費市場的主要參與者，還是財力值的主要貢獻者。 暗含于此的邏輯在于，在行業復蘇的大背景之下，醫美行業正在逐漸走向成熟，即將迎來新的增長點。 下一個增長點在哪里？ 眼下，醫美行業正在出現不一樣的變化。 公開的資料顯示，近兩年，醫美機構出現越來越多的標準化連鎖的企業，標準化和高品質的服務愈加被需要；不少醫生都開始注重個人IP打造，積極在社交媒體上運營；醫美機構開始探索整體解決方案的打造，并進行嚴謹的臨床試驗，而不僅僅是過去的營銷包裝；與此同時，聯合治療越來越成為行業主流。 在消費端，這幾年的監管已經讓行業的合規性有非常大的改善，疫情也讓行業完成了從整形為主到輕醫美為主的模式轉變，在業內人士看來，醫美行業如果在產品、服務和效率方面有進一步的提升，醫美就能取代生活美容，成為老百姓的日常消費。 但行業發展也存在痛點，醫美消費人群對于醫美消費的了解和需求，以及消費習慣已具備一定的成熟度，對于醫美產品及服務的需求更為多元化。面對錯綜復雜的市場環境和更為激烈的競爭，上游廠商及醫美服務機構如何精準洞察醫美消費人群的核心需求，建立牢固的信任鏈接，將是在下一周期制勝醫美市場的關鍵。 盡管不同的產品所應用的技術不同，但發展卻有著相同的本質，即：對求美者需求的深刻理解以及洞察、醫生更具個性化的專業操作、用科技實現需求價值的傳遞、求美者效果和體驗的提升。 這些跡象表明，醫美行業正在出現底層的變化，誰擁有了打通供應鏈路的能力，就意味著誰掌握了醫美行業增長的流量密碼。 新氧優享推進醫美供應鏈變革 為了順應市場變化，新氧順勢而為，推出新氧優享業務。據了解，新氧優享是新氧自營的輕醫美服務平臺，致力于打造干凈透明的醫美行業標準，降低消費者的試錯成本，簡化決策流程為消費者提供一站式的輕醫美服務方案，讓更多消費者安心變美。 據新氧集團董事長兼CEO金星介紹，新氧優享作為新氧在推進行業供給側改革、打通優質醫美鏈路方面的一次重要嘗試，以“五星級輕醫美”為理念，是對新氧原有的優質服務的再度升級，也希望提供給求美者更好的服務。 分析人士認為，在當前環境下，新氧優享體系的推出，能讓醫美行業的供給側迭代，打通從設備、藥品到消費者服務環節的整個鏈路。在新氧優享里，既要保證設備、藥品的合規，也要保證醫療機構、醫生的資質與醫美方案的水平，同時在服務環節，通過服務來提升醫美行業的服務標準。新氧試圖通過優享將與行業上下游聯合在一起，迎接醫美行業的下一個增長點。 據了解，目前，新氧優享聚焦在輕醫美領域。新氧優享通過與行業專家進行共同研發，提供整體解決方案，并由醫生研發統一術式，進行標準化操作，可以很好降低機構的運營風險和服務水平。同時新氧優享還可以進行醫美設備、藥品的集中采購、直供到店，這不僅可以保障機構所用的設備、藥品都是合規可靠的正品，還依靠集中采購帶來價格優勢，降低運營成本。 眼下，新氧優享已經在市場中取得了一定的積極反饋，截止目前，與新氧優享建立合作的機構遍布21城72家機構。 這給眾多醫美機構帶來了業務的增量，以上海靜和門診部為例，其新氧優享業務GMV實現了月同比增長68%。與此同時，參與新氧優享的醫美機構釋放到合作中的資源也在逐步攀升，數據顯示，截止12月底，機構釋放的資源同比8月份增長313%。 新氧優享機構梅朵（北京）醫療美容診所有限公司負責人穆林表示：“新氧的優享業務，不僅給我們帶來了很多優質客戶，還給我們提供了一系列標準化的履約流程，更好的提升了我們的服務品質。我們希望，今后能夠在更多品類上，與新氧優享有合作的機會，通過新的合作模式，給用戶帶來更多的良好的體驗，也進一步提升我們機構的運營效率。” 新氧優享作為縱向打通醫美產業鏈，提升行業運營效率、保障消費體驗的實踐，已經成功驗證了其模式的價值，這也給未來新氧以及醫美行業新的增長帶來了更大的想象空間。 環球網財經： 在即將到來的2023年，霧霾散去，新的機會正在涌現。 來自新氧數據顏究院數據顯示，2022年我國醫美消費用戶規模將超過2000萬，預計2023年我國的醫美消費者規模將達到2354萬人。足夠的市場規模與不斷激增的求美需求，加上醫美產品與技術的不斷更新，將是我國醫美行業發展的核心動力。 眼下，中國與歐美發達國家目前的醫美用戶總量相同，但是中國人口基數大，經濟成長空間大，醫美消費的滲透率依然非常低，預估2023年滲透率將達到4.5%，醫美市場增長空間依然非常高。 中國醫美行業大數據研究機構新氧數據顏究院發布的行業趨勢報告《2022年中國透明質酸行業報告》（以下簡稱《報告》）指出，無論是監管政策密度增加，還是醫美負面輿情升級，種種跡象表明：醫美行業結束了野蠻生長時代，并且正逐步走向一個有序、合規、良性發展的生態環境。 《報告》數據顯示，2022年上半年，醫美消費超過或等于5次以上的年齡群體中，41歲及以上年齡群體占比17.02%，為各段年齡群體中最高。這意味著，熟齡群體不僅是醫美消費市場的主要參與者，還是財力值的主要貢獻者。 暗含于此的邏輯在于，在行業復蘇的大背景之下，醫美行業正在逐漸走向成熟，即將迎來新的增長點。 下一個增長點在哪里？ 眼下，醫美行業正在出現不一樣的變化。 公開的資料顯示，近兩年，醫美機構出現越來越多的標準化連鎖的企業，標準化和高品質的服務愈加被需要；不少醫生都開始注重個人IP打造，積極在社交媒體上運營；醫美機構開始探索整體解決方案的打造，并進行嚴謹的臨床試驗，而不僅僅是過去的營銷包裝；與此同時，聯合治療越來越成為行業主流。 在消費端，這幾年的監管已經讓行業的合規性有非常大的改善，行業完成了從整形為主到輕醫美為主的模式轉變，在業內人士看來，醫美行業如果在產品、服務和效率方面有進一步的提升，醫美就能取代生活美容，成為老百姓的日常消費。 但行業發展也存在痛點，醫美消費人群對于醫美消費的了解和需求，以及消費習慣已具備一定的成熟度，對于醫美產品及服務的需求更為多元化。面對錯綜復雜的市場環境和更為激烈的競爭，上游廠商及醫美服務機構如何精準洞察醫美消費人群的核心需求，建立牢固的信任鏈接，將是在下一周期制勝醫美市場的關鍵。 盡管不同的產品所應用的技術不同，但發展卻有著相同的本質，即：對求美者需求的深刻理解以及洞察、醫生更具個性化的專業操作、用科技實現需求價值的傳遞、求美者效果和體驗的提升。 這些跡象表明，醫美行業正在出現底層的變化，誰擁有了打通供應鏈路的能力，就意味著誰掌握了醫美行業增長的流量密碼。 新氧優享推進醫美供應鏈變革 為了順應市場變化，新氧順勢而為，推出新氧優享業務。據了解，新氧優享是新氧自營的輕醫美服務平臺，致力于打造干凈透明的醫美行業標準，降低消費者的試錯成本，簡化決策流程為消費者提供一站式的輕醫美 服務方案，讓更多消費者安心變美。 據新氧集團董事長兼CEO金星介紹，新氧優享作為新氧在推進行業供給側改革、打通優質醫美鏈路方面的一次重要嘗試，以“五星級輕醫美”為理念，是對新氧原有的優質服務的再度升級，也希望提供給求美者更好的服務。 分析人士認為，在當前環境下，新氧優享體系的推出，能讓醫美行業的供給側迭代，打通從設備、藥品到消費者服務環節的整個鏈路。在新氧優享里，既要保證設備、藥品的合規，也要保證醫療機構、醫生的資質與醫美方案的水平，同時在服務環節，通過服務來提升醫美行業的服務標準。新氧試圖通過優享將與行業上下游聯合在一起，迎接醫美行業的下一個增長點。 據了解，目前，新氧優享聚焦在輕醫美領域。新氧優享通過與行業專家進行共同研發，提供整體解決方案，并由醫生研發統一術式，進行標準化操作，可以很好降低機構的運營風險和服務水平。同時新氧優享還可以進行醫美設備、藥品的集中采購、直供到店，這不僅可以保障機構所用的設備、藥品都是合規可靠的正品，還依靠集中采購帶來價格優勢，降低運營成本。 眼下，新氧優享已經在市場中取得了一定的積極反饋，截止目前，與新氧優享建立合作的機構遍布21城72家機構。 這給眾多醫美機構帶來了業務的增量，以上海靜和門診部為例，其新氧優享業務GMV實現了月同比增長68%。與此同時，參與新氧優享的醫美機構釋放到合作中的資源也在逐步攀升，數據顯示，截止12月底，機構釋放的資源同比8月份增長313%。 新氧優享機構梅朵（北京）醫療美容診所有限公司負責人穆林表示：“新氧的優享業務，不僅給我們帶來了很多優質客戶，還給我們提供了一系列標準化的履約流程，更好的提升了我們的服務品質。我們希望，今后能夠在更多品類上，與新氧優享有合作的機會，通過新的合作模式，給用戶帶來更多的良好的體驗，也進一步提升我們機構的運營效率。” 新氧優享作為縱向打通醫美產業鏈，提升行業運營效率、保障消費體驗的實踐，已經成功驗證了其模式的價值，這也給未來新氧以及醫美行業新的增長帶來了更大的想象空間。 聯合治療(UTHR)： 聯合治療(UTHR) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0001415889-22-013064  Size: 35 KB 網頁鏈接