幼兒早教心得描述：：同寫意： 撰文丨不器 編輯丨于靖 一周前，輝瑞公布了一項III期研究的正面頂線結果，其血友病B基因治療藥物fidanacogene elaparvovec獲得成功。 而在這款2014年12月從Spark引進的產品眼看就要商業化之際，輝瑞傳出剝離資產的消息，涉及的也是兩個關鍵詞，罕見病和基因療法。 輝瑞發言人透露，相關程序和早期資產的具體情況尚未確定，也許會是出售一些部門，將剩下的拆分成一家新公司，或者尋求外部合作伙伴。但輝瑞方面也強調，此次決定并不會影響其所布局的成熟管線，并且它仍會保持對某些項目的戰略投資。 這些新變化，似乎并非削減成本的措施。畢竟，輝瑞的COVID-19疫苗和治療藥物的收入頗為樂觀，過去的2022年，該公司還先后進行多項數十億美元的收購。以此而言，輝瑞的調整更像是對未來的又一次下注。 早在COVID-19大流行之前，伴隨著新任首席執行官Albert Bourla的上臺，輝瑞就開啟了大刀闊斧的改革。剝離完非生物制藥資產后，輝瑞成為一家純粹的生物制藥公司。很快，自預防到治療對COVID-19市場的順利搶灘，無疑是賭注的誘人回報。 不難理解，壓中寶的輝瑞，決定延續既往邏輯，追求更大的確定性收益。只是，后期產品不僅有更高的成功概率，也意味著一旦失敗的更高成本。被冠以“宇宙第一大藥廠”的輝瑞，這回還能再贏一次嗎？ 剝離計劃是在1月5日向員工透露的。輝瑞表示，正考慮撤回罕見疾病治療的早期研究，這也包括基于病毒的新型基因療法的開發。 盡管沒有詳細列出清單，但從公布的消息來看，輝瑞在神經病學和心臟病學領域的大部分早期罕見病項目，以及尚未進入臨床試驗的基因治療項目，都將面臨易主的局面。 作為輝瑞六大治療領域藥品業務之一，罕見病產品組合橫跨四個治療領域，分別為罕見血液學、罕見內分泌/代謝、罕見神經學和罕見心臟病學。包括淀粉樣變性、血友病和內分泌疾病的產品，目前已獲批上市。如果剔除COVID-19資產的影響，輝瑞的罕見病藥物收入占公司總收入的比重持續增長——2017年還是4%，2021年已達到8%。 然而，與有榮焉的，并不包括那些充滿不確定的實驗性管線。有時候，“早期”就是原罪，哪怕是輝瑞曾自己看好的早期資產。 2019年6月，輝瑞以114億美元的價格收購Array，進一步布局腫瘤藥物市場，Array位于博爾德的研發團隊也并入輝瑞的研發部門。某種程度上，Array主打的就是一個“早期”的標簽，這個選擇避免了中晚期開發的花費及風險，卻也讓其失去暴富的機會。彼時接盤的輝瑞，或許想通過“內部化”Array，享受孵化早期創新的高額收益。 可如今，根據輝瑞發言人的說法，這支以癌癥藥物為重點的研發團隊，也將被“外部化”。發言人沒有解釋，彷佛也不需要解釋——這是剝離計劃的一部分。 輝瑞的達勒姆工廠也受到波及。2021年12月，輝瑞曾投資近7000萬美元，在北卡羅來納州達勒姆建造了工廠，以擴展輝瑞基因療法“端到端”的生產能力。但現在，輝瑞決定將其砍掉。 此舉部分出于輝瑞在基因療法市場的“換道”考慮，它已決定放棄傳統基因療法的研究。傳統的基于病毒載體的基因療法雖一度是生物技術領域最閃亮的新事物，但近年來，卻面臨著安全性、有效性和商業上的挫折。 公開資料顯示，現階段，輝瑞共有三款罕見病基因療法項目處于III期臨床，除去開頭提及的治療血友病B候選藥物fidanacogene elaparvovec，剩下的兩款都可謂命途多舛。 2021年12月，因為在Ib期研究中發生一例患者死亡，FDA叫停了輝瑞針對杜氏肌營養不良癥（DMD）開發的基因療法fordadistrogene movaparvovec臨床研究。同樣是2021年早些時候，鑒于潛在的血栓形成風險，輝瑞另一款治療A血友病的基因療法giroctocogene fitelparvovec被擱置。 值得注意的是，這三款罕見病基因療法都采用AAV載體。在輝瑞看來，這項技術已無法滿足其對于罕見病治療的想象。 “展望未來，輝瑞將不再強調其對新的基于病毒的基因療法的投資，而是專注于非基于病毒的基因療法。”輝瑞發言人接受媒體采訪時說。而所謂“非基于病毒”的策略，主要是近年其跟BioNTech開發mRNA疫苗用到的LNP載體。 因此，輝瑞很大概率不會放棄此前就已經重倉的罕見病市場這塊蛋糕——過去十數年，定價創新和科學進步使BigPharma朝著接近BigBiotech的模式穩步轉變，而這一切的發端，可追溯至“有利可圖”的罕見病療法的問世——站在2023年關口，輝瑞更像是換一個保險方式，擁抱醫藥市場的“α收益”。 按照計劃，輝瑞會將剩余的早期罕見病項目，從一個專門的研究部門轉移到專注于特定治療領域的現有部門。但倘若只把這視為輝瑞的左右挪騰，恐怕會錯過一些實質的重大變化。 有理由相信，這次資產剝離公告，預示著輝瑞在罕見病方面的內部早期研究再難有多大動作。該公司稱，將繼續與Biotech達成交易，以引入外部開發的后期罕見病項目。并且，這種縮小內部研究重點的動作如果不是全方位的，那至少也屬于很大方面的。 輝瑞發言人坦白道，輝瑞計劃擴大對業務發展的依賴，通過合作伙伴關系從外部Biotech獲得更多藥物項目。實際上，從既往的并購中，我們便可以發現這層邏輯的草蛇灰線。 2022年8月，輝瑞斥資54億美元收購專注于鐮狀細胞病（SCD）開發的Global Blood。與買下Array那會兒不同，Global Blood擁有首個也是唯一一個獲得FDA批準的鐮狀血紅蛋白聚合抑制劑Oxbryta（voxelotor）。同時，在研的另外兩款SCD藥物處于中后期開發階段。 Oxbryta 2021年的凈銷售額為1.947億美元，同比增長57%。隨著該藥在更多市場的獲批，增量市場頗為可觀。輝瑞預計，Global Blood儲備的幾款藥物，在全球的最高銷售額可能超過30億美元。 同樣在2022年，116億美元對價吃下Biohaven，令輝瑞創造了當年首筆逾百億美元的醫藥并購案記錄。較之Global Blood，Biohaven的手牌更加豐富。 商業化端，自推出Rimegepant（NURTEC ODT）以來，Biohaven迅速在偏頭痛治療市場掀起波瀾，不到兩年該產品累計賣出5.26億美元。另一款在并購不久遞交上市申請的Zavegepant，號稱15分鐘快速起效，并能給偏頭痛患者提供長期緩解。 幾乎可以說，輝瑞正在步入優先買下準商業化產品的階段，而非倚重內部研發，從DNA孵化到“重磅炸彈”。之所以這么做，輝瑞既有資本的支撐，也有近在眼前的專利懸崖的考量。 根據SVB Leerink分析師計算，到2030年，輝瑞將失去11種藥物的專利獨占權。口服抗凝血劑Eliquis與乳腺癌靶向藥Ibrance，預計將占輝瑞2025年收入的23%。不過2030年時，隨著專利的屆滿，市場預測Eliquis和Ibrance的收入損失超過七成。 在2022年10月，Bourla公布了一項計劃，以取代預計到2030年輝瑞將減少的170億美元年收入。Bourla聲稱，公司將通過交易合作增加250億美元的年收入，另外200億美元，借助內部研發上市在即的產品實現。 現在，上述天平或許更加傾向外部引進一邊。輝瑞發言人回應道：“公司將繼續探索與其核心治療領域相一致的選擇機會。” 接下來的問題是，輝瑞能否在這條更為保守的道路上取得成功？應當說，風險依然是存在的，并且是不算少的。 2022年8月，已跟輝瑞建立獨家合作的Beam，其利用LNP堿基編輯技術開發的CAR-T療法BEAM-201臨床試驗申請被FDA暫停。Beam披露的FDA要求補充的信息中，前兩條就涉及安全性的基因組重排和脫靶的研究和數據。 隨后的9月，Biohaven也宣布，肌萎縮側索硬化癥（ALS）潛在療法verdiperstat關鍵II/III期試驗失敗。而早前，verdiperstat還在另一個罕見病適應癥多系統萎縮（MSA）的III期研究中遭遇滑鐵盧。 二級市場也暗示了這種擔憂。盡管輝瑞COVID-19疫苗和藥物帶來了非凡的銷售增長，但由于對專利懸崖的擔憂，輝瑞的股票多年來一直以低于同行的價格進行交易。援引上個月底FactSet的數據，該股未來12個月的預期市盈率為10.5倍，遠低于禮來（40.4倍）和強生（17.2倍）的市盈率。 但不管怎么說，鑒于新藥開發的高風險和長周期，輝瑞的轉向整體上提高其在市場取得成功的可能。只不過，連“宇宙第一大藥廠”輝瑞都加速奔赴確定性，這是否多少暗示，接下來的一年仍會是醫藥創新的寒冬？而患者的未竟需求，又將有由誰來填補？ 答案將隨著2023年展開。 主要參考資料： 1.Pfizer to Pull Back on Early-Stage Rare Disease Research, Selling Some Major Assets；Barron’s 2.Pfizer Lays Out Plan to Grow Revenue Ahead of 17 Billion Hit；Barron’s 3.Pfizer Announces Positive Top-Line Results from Phase 3 Study of Hemophilia B Gene Therapy Candidate；Pfizer 4.Pfizer buys sickle cell drugmaker Global Blood for 5.4B；BioPharma Dive 5.BigPharma好日子結束，BigBiotech時代對投資者意味著什么？；同寫意 6.2022年首現百億美元收購案，輝瑞能給偏頭痛市場和MNC帶來什么？；同寫意 7.輝瑞罕見病收入達35億美元，未來押注基因療法；中國藥促會 輝瑞(PFE)BioNTech(BNTX)Beam Therapeutics(BEAM) #AAV基因療法##罕見病##MNC# Beam Therapeutics(BEAM)： Beam Therapeutics(BEAM) 8-K Current report, items 2.02, 7.01, 8.01, and 9.01 Accession Number: 0001193125-23-004131  Act: 34  Size: 13 MB 網頁鏈接 HAZZZI： AAT上箭頭和BEAM的時間差縮短了Arrowhead制藥(ARWR) Beam Therapeutics(BEAM) Beam Therapeutics(BEAM)： Beam Therapeutics(BEAM) 4 Statement of changes in beneficial ownership of securities Accession Number: 0000899243-23-000973  Size: 22 KB 網頁鏈接