親子早教描述：：Biotech前瞻： ——CD47賽道快訊—— 2023年1月13日，專注于CD47開發的Arch Oncology公司宣布已經終止了其在抗CD47抗體上的研發工作，目前公司大部分員工已經離職。Arch Oncology是最早一批布局CD47靶點的企業之一，AO-176是公司的最為領先的管線。根據公司離職員工所述，Arch Oncology已經取消了對AO-176的臨床開發。 AO-176經過一款高度差異化設計的抗CD47抗體，除了阻斷CD47/SIRPα信號通路外，可優先與腫瘤細胞結合，而非與正常細胞結合。并且其能在酸性微環境（低pH）中能更有效地結合腫瘤。更重要的是，AO-176還可直接殺死腫瘤細胞，而非ADCC。AO-176已經進展到臨床Ⅰ/Ⅱ期階段。 針對CD47抗體研發，失利的消息早已有之。 2022年8月16日，天境生物修訂了先前與艾伯維達成的有關Lemzoparlimab達成的19.4億美元的授權協議，據修訂后協議，雙方將在其他候選CD47抗體繼續合作，基于此，天境生物將獲得12.95億美元的開發、監管、商業里程碑付款以及特許使用權費。同時，艾伯維表示將終止“Lemzoparlimab(CD47單克隆抗體)+阿扎胞苷+venetoclax”在骨髓增生異常綜合征和急性髓細胞性白血病的Ⅰ期臨床試驗。天境表示，這個決定不是基于任何特定/意外的安全問題。而天境將繼續致力于lemzoparlimab的開發，最近計劃在國內啟動一項治療骨髓增生異常綜合征的Ⅲ期臨床試驗。 2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿扎胞苷聯合治療的所有臨床研究，CD47抗體其他臨床研究則不受影響。 停止聯用的原因是由于研究者發現在Magrolimab+阿扎胞苷聯合治療臨床研究的不同試驗組中，研究者報告的可疑的意外嚴重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs)）出現明顯的不平衡，FDA要求該聯合治療的臨床研究部分暫停。部分暫停期間，Magrolimab+阿扎胞苷聯合治療的所有臨床停止篩選與入組，已經入組的患者可以繼續接受治療，并嚴密監控。 ——CD47介紹—— 明星靶點CD47，研發過程一波三折，也是飽受爭議的一個靶點，因為從理論到實踐是有很大的差距的，在新基藥業暫停了相關試驗后，更是讓CD47蒙上了陰影。而隨著龍頭公司Forty Seven被Gilead以49億美金的價格收購，受到的關注逐漸增多。相繼有吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰等大型藥企布局該靶點，賽道逐漸又熱絡起來。 收購方研發方價格勃林格殷格翰Surface Oncology3700萬美元吉列德Forty Seven49億美元艾伯維天境生物19.4億美元輝瑞Trillium Therapeutics2500萬美元 在醫藥界的蘋果，抗病毒藥物研發一哥吉列德公司的奇跡之路一文中，對于吉列德公司有過介紹，大手筆收購目前臨床開發速度最快的CD47龍頭Forty Seven，相信是非常看好這賽道。但在搜集和整理資料的過程，越發覺得，CD47為何如此受爭議。 CD47信息 英文名稱：Cluster of Differentiation 47上市藥物數量：0中文名稱：分化群47臨床藥物數量：20靶點別稱：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研發階段：臨床三期 CD47信號路徑 資料來源：Forty Seven公開資料 腫瘤細胞上高表達的CD47，能夠向巨噬細胞傳遞“別吃我”信號（與巨噬細胞表面的SIRPα結合），并戰勝腫瘤細胞上表達的“吃我”信號（如鈣網織蛋白等），從而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。那么，如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信號通路，就可以恢復巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，這當然是一種理想的狀態。但一旦可行，就可以具備廣譜的抗癌能力。所以這賽道，具備超強的吸引力。 CD47在腫瘤發展和維持紅細胞平衡中扮演的作用 但是CD47靶點成藥最不可回避的問題就是安全性問題，CD47也參與維持體內紅細胞的平衡：CD47在體內的紅細胞表面也會表達，在衰老紅細胞表面，CD47表達量下調或發生構象改變，“別吃我”信號降低，同時磷脂酰絲氨酸等“吃我”信號的表達提升，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47治療藥物殺傷腫瘤細胞的同時，會不可避免的誤傷紅細胞。 ——成藥理論缺陷—— 在終止的幾項試驗結果，也驗證了這一點。貧血、血小板減少癥等已經成為部分在研CD47待選物的攔路虎。因此，CD47藥物開發的核心，就是如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷腫瘤細胞， 也是我為何對于當下所謂的三抗和四抗等產品的持疑。人體免疫系統是非常精密的系統，觸發的靶點越少，引起的副反應才會更低，才更具有成藥的可能。 CD47靶向藥物的4種抗腫瘤機制 作用機理主要包括上圖4個方面。其中，最為核心的兩種作用機制是：阻斷CD47/SIRPα“別吃我“信號誘發的巨噬細胞吞噬作用、或是由單克隆抗體Fc端引起的傳統效應功能，如ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細胞毒性作用）。 兩種機制也是一把雙刃劍，這兩種效應中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用過強，那么必然會大量殺傷紅細胞，造成嚴重的毒性問題。但相反，若完全摒棄Fc端介導的效應，只依賴CD47/SIRPα信號通路本身發揮的生物學功能，則并不足以激活顯著的抗腫瘤應答。這種進退維谷的處境，讓CD47藥物的開發從一開始便陷入僵局。 以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology為代表的主流做法是，開發Fc端為IgG4型的CD47抗體，而不是能夠引發強烈ADCC和CDC效應的IgG1型抗體。這樣的策略將降低對紅細胞、血小板的影響，但已有大量數據證明用IgG4替代IgG1將大幅削弱CD47單抗對于腫瘤細胞的殺傷能力。 安全性是提高了，但藥效降低，也是可以預見的事實。所以，在臨床試驗方案策略制定時，CD47單抗與其他藥物的聯用，就成為主流方案。特別是聯用本身需要巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬作用、依賴ADCC效應發揮抗腫瘤效果的靶向藥。或是能夠調節免疫系統的PD-1/PD-L1抑制劑。我們自然會想到，基于CD47的雙特異性抗體也自然是另一個可能的研發方向。 第二種解決方案是降低CD47藥物對紅細胞的結合能力，從而避免對紅細胞的殺傷，Trillium采用的就是這種策略。Trillium的產品TTI-621是SIRP 蛋白與抗體Fc端組成的融合蛋白，對紅細胞只有微弱的結合能力（可能與紅細胞膜上CD47的構象改變有關），因此可以使用殺傷作用更強的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能夠與人血小板和白細胞結合，因此仍有可能導致血小板減少癥或白細胞減少癥。 另外，提高安全性的方式就是通過“小劑量誘導+有效劑量維持”的給藥方案，對于貧血副作用降低起到了一定的效果。 國內布局CD47的企業不少，天境生物、信達生物、宜明昂科、康方生物都有參與。以康方生物的CD47的人源化單抗（AK117，IgG4亞型）為例，看下具體國內Biotech企業在該靶點的工程化改造技術和相應的安全性數據。 在第35屆腫瘤免疫治療學會年會（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁報的形式展示公司自主研發的下一代靶向CD47的人源化單抗（AK117）的首次人體臨床研究進展，標題為《一項評估下一代抗CD47單抗（AK117）用于治療復發/難治性的晚期或轉移性實體瘤或淋巴瘤患者的安全性、藥代動力學和抗腫瘤活性的I期臨床研究》。 AK117正在澳洲開展晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗，目前20mg/kg QW隊列的受試者給藥正在籌備中。AK117的研究顯示： AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在進行的10mg/kg QW隊列的受試者中，均未發生藥物相關的貧血癥狀，無與治療相關的3級或以上不良事件，因此無需使用預激劑量（priming dose）； 各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性毒性(DLT)事件發生； 受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率在3mg/kg QW隊列達到并維持100%的水平； 在臨床前研究中，AK117在保有良好的抗原結合活性、促吞噬活性及抗腫瘤的藥理學活性的同時，展示出了區別于其它抗CD47抗體藥物的差異化特征： AK117不引起紅細胞聚集； AK117介導巨噬細胞對紅細胞吞噬的活性顯著弱于對腫瘤細胞的吞噬； 相較于其他CD47抗體所表現出的明顯貧血癥狀，AK117在食蟹猴中僅出現輕微的紅細胞變化，并且未觀察到對血小板的毒性作用。 2021年7月，AK117完成澳洲I期劑量爬坡試驗，AK117在各個劑量爬坡隊列受試者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未發生DLT（劑量限制性毒性）和未出現有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預激給藥。獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，開展聯合阿扎胞苷治療急性髓系白血病（AML）的Ib/II期臨床研究。 理論到實踐，真的有很長的路要走，中間的摸索過程，崎嶇宛轉。CD47這個準成藥靶點，需要更多精巧的設計摸索，特別期待康方生物、天境生物等二代CD47單抗，有成藥的可能。 鑒于本身對于CD47賽道一直追蹤，就潛在的CD47抗體未來的研發思路進行整理。 CD47抗體在胰腺癌治療領域的研究探索可能性 ——致癌KRAS信號通過激活CD47驅動肺腺癌逃避先天免疫監視—— 對于具體的研究過程不再詳述，主要探尋機制。在探究KRAS突變上調CD47表達的分子機制的過程中，研究團隊首先發現CD47存在由miR-34a介導的轉錄后調控現象，接下來驗證了KRAS突變對miR-34a的負調控作用，隨后通過一系列的分子生物學和藥理學實驗，該課題組證明突變的KRAS通過激活PI3K-STAT3信號從而抑制miR-34a的表達，進而緩解miR-34a對CD47的轉錄后抑制作用，最終導致CD47在肺腺癌細胞中出現異常的高表達。 KRAS modulates CD47 expression through the PI3K-STAT3-miR-34a signaling axis （A） MEK和PI3K抑制對MEF和H358細胞中CD47、p-STAT3和總STAT3表達的影響。（B-F）MEF中KRAS、p-STAT3和總STAT3表達水平的蛋白質印跡分析（B）；H358細胞過度表達KRASWT或KRASG12C（C）；SK-LU-1細胞過度表達KRASWT或KRASG12D（D）；用三種KRAS siRNA轉染的H358細胞（E）；或用三種KRAS siRNA轉染的SK-LU-1細胞（F）。（G） KRAS突變調節CD47表達和巨噬細胞吞噬功能的信號通路示意圖。 解決了機制問題，就得再解決靶點成藥性問題。期望在胰腺癌這種“癌王”領域能夠有所突破。而突破的可能，絕不是單獨的CD47抗體單用，必然是其他治療手段聯合探索，那放療會否是一種好的聯合方式呢？ ——摘 要—— 本文選自Nature Cancer期刊上的一篇綜述，標題為《Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect》，鑒于放療也是腫瘤治療的主要手段，但往往不能導致腫瘤細胞的完全清除。研究團隊將放療與CD47的“別吃我”信號阻斷相聯合，在高度轉移性的小細胞肺癌臨床前模型上進行機制探索。 之所以選擇小細胞肺癌，是因為小細胞肺癌占所有肺癌的15%，每年導致全球超過200,000人死亡。既往，局晚期小細胞肺癌患者一直接受一線放療聯合化療的治療策略。初始治療效果良好，但大多數患者復發率較高。近年來的研究方向之一是免疫檢查點抑制劑與標準治療相結合，有效提高了SCLC患者的總生存率。然而，總體治療效果仍然有限，并且仍然需要開發更有效的治療方法來增強T細胞或其他免疫細胞的活性。 CD47可與巨噬細胞上的SIRPα分子結合，給巨噬細胞傳遞“別吃我”信號，從而削弱巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用，并進一步影響抗原呈遞和后續的抗腫瘤免疫反應。 CD47阻斷可有效增強SCLC臨床前模型放療的局部抗腫瘤作用。值得注意的是，CD47阻斷還刺激非靶向“遠隔”效應，抑制接受輻射的小鼠中未經照射的SCLC腫瘤。這些遠隔效應獨立于T細胞，但需要巨噬細胞響應輻射產生的炎性信號遷移到未經輻射的腫瘤部位，并通過CD47阻斷局部激活巨噬細胞以吞噬癌細胞。 在用放射和CD47阻斷治療的其他癌癥模型中觀察到類似的遠隔抗腫瘤作用。放療和CD47阻斷后抗腫瘤巨噬細胞的全身活化可能對患有轉移性疾病的癌癥患者特別重要。 具體的研究圖例如下： CD47阻斷增強SCLC腫瘤放療后局部腫瘤抑制 放療和CD47阻斷的組合導致SCLC臨床前小鼠模型的遠隔效應 放療和CD47阻斷聯合誘導的遠隔效應與T細胞無關 放療聯合抗CD47抗體誘導的遠隔效應依賴于炎性巨噬細胞 炎癥巨噬細胞放療后SCLC細胞產生的CSF1作出反應，以介導遠隔反應 放療聯合抗CD47抗體可抑制結腸癌腫瘤生長并誘發遠隔效應 放療聯合抗CD47抗體及抗PD-1抗體，帶來更強的腫瘤抑制效果 雖然放療與抗CD47抗體的聯合療法誘導遠隔效應不依賴T淋巴細胞，但是加入抗PD-1抗體后，激活的T淋巴細胞可能具有額外的抗腫瘤作用。 對SCLC腫瘤而言，將放療與抗CD47抗體聯合使用，可激活體內的巨噬細胞，在控制放療側腫瘤同時，還能引起系統性的免疫反應，誘導遠隔效應的產生。期望能夠由臨床前模型的機制探索，通過轉化醫學，早日在小細胞肺癌患者中帶來獲益。 參考文獻 Huanhuan Hu， et al.Oncogenic KRAS signaling drives evasion of innate immune surveillance in lung adenocarcinoma by activating CD47. JCI， 2022. doi:10.1172/JCI153470 Nishiga Y, et al. Radiotherapy in combination with CD47 blockade elicits a macrophage-mediated abscopal effect. Nat Cancer. 2022 Nov;3(11):1351-1366. 藥明在線： 本周，創新藥研發行業又迎來許多新進展，例如：美國FDA批準阿斯利康的“first-in-class”哮喘療法上市；艾伯維達成超5.4億美元合作，開發mRNA生物學調節物；阿斯利康宣布收購CinCor Pharma公司，拓展心腎疾病領域在研新藥產品管線等等。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。 阿斯利康（AstraZeneca）宣布，FDA批準該公司與Avillion聯合開發的在研哮喘療法Airsupra（沙丁胺醇/布地奈德）用于治療18歲以上成人，以避免患者支氣管收縮并降低其哮喘惡化風險。根據新聞稿，Airsupra是一種“first-in-class”短效β受體激動劑和吸入式皮質類固醇組合，用于緩解哮喘。它是由沙丁胺醇和布地奈德構成的固定劑量配方，可以通過阿斯利康的Aerosphere遞送技術以霧化形式定量吸入。 諾和諾德（Novo Nordisk）宣布，FDA批準7 mg與14 mg口服司美格魯肽（商品名：Rybelsus）的標簽更新，使得其可作為2型糖尿病成人患者的一線療法。這項批準去除了藥品原先不可作為2型糖尿病患初期療法的限制。Rybelsus最初于2019年獲批，是首個獲得FDA批準的口服胰高血糖樣肽-1（GLP-1）受體激動劑藥物。 輝瑞（Pfizer）公司宣布，FDA接受了其在研20價肺炎球菌疫苗（20vPnC）的補充生物制品許可申請并授予其優先審評資格，用以預防6周到17周的嬰兒及兒童感染侵襲性肺炎球菌病（由20種血清型肺炎鏈球菌引起）以及相關的中耳炎（由20種血清型中的7種引起）。 Otsuka Pharmaceutical和靈北（Lundbeck）聯合宣布，FDA裁定brexpiprazole用于治療阿爾茨海默病型癡呆相關激越癥狀的補充新藥申請（sNDA）已經足夠完整，可以進行實質性審查。FDA已將該申請納入優先審評，其PDUFA的目標審評日期定為2023年5月10日。此外，FDA表示目前正計劃召開一個精神藥物咨詢委員會會議，以討論該申請。 Checkpoint Therapeutics宣布向FDA提交其抗PD-L1抗體cosibelimab用于治療轉移性或局部晚期皮膚鱗狀細胞癌患者的生物制品許可申請。根據Checkpoint公司新聞稿，cosibelimab有別于目前上市的抗PD-1/L1抗體，它具有持續的、超過99%的目標腫瘤占位率，可以重新激活抗腫瘤免疫反應。此外，它還具有能夠誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）的功能性Fc結構域，從而在某些腫瘤類型中發揮更為強大的療效。 優時比（UCB）公司宣布，FDA接受其靶向人類胎兒Fc受體（FcRn）的人源化單克隆抗體rozanolixizumab的生物制品許可申請，用以治療全身性重癥肌無力（gMG）成人患者，并授以優先審評資格。這些患者經測試為乙酰膽堿受體抗體與肌肉特異性酪氨酸激酶抗體陽性。 圖片來源：123RF 艾伯維（AbbVie）與Anima Biotech共同宣布達成合作，將針對癌癥與免疫學合作發現開發mRNA生物學調節物。Anima公司將會使用其專有的mRNA平臺，以協助艾伯維發現靶點相關的mRNA調節物，并提供艾伯維此項目的獨家開發與商業化權利。根據協議，Anima公司將會獲得4200萬美元的預付款，并根據在三個靶點上艾伯維的選擇與研發、商業化里程碑，有資格獲得最多5.4億美元的款項。此外，艾伯維具有根據原先合作協議，擴大合作以增加額外3項靶點，這將可能增加此合作協議的潛在價值。 阿斯利康宣布已達成收購CinCor Pharma的最終協議。CinCor公司是一家臨床階段的生物醫藥公司，專注于開發治療頑固性和不受控制的高血壓以及慢性腎病的新型療法。阿斯利康新聞稿指出，此次收購將通過增加CinCor公司的候選藥物baxdrostat（CIN-107）來加強阿斯利康的心腎疾病領域在研新藥產品管線。Baxdrostat是一種醛固酮合成酶抑制劑，擬用于難治性高血壓的降壓治療。此外，baxdrostat還被開發用于治療原發性醛固酮增多癥和慢性腎病。 艾伯維和Immunome公司聯合宣布，雙方達成全球性研發合作和許可協議，將利用后者的人類記憶B細胞技術的發現引擎，針對3種癌癥類型，發現高達10對創新抗體/靶點對，為實體瘤開發創新治療手段。根據協議，Immunome公司將獲得3000萬美元的預付款以及多種潛在里程碑付款，最高總計可達28億美元。 ReCode Therapeutics宣布與Asklepios BioPharmaceutical（AskBio）簽署一項多年期研究合作和選擇權協議，后者是拜耳公司（Bayer）的全資和獨立運營的子公司。這項戰略合作的重點是通過開發一個利用單載體來遞送基因編輯器和DNA載荷的完整基因插入新型平臺，從而發現精準基因藥物。ReCode Therapeutics是一家基因藥物公司，其選擇性器官靶向（SORT）脂質納米顆粒（LNP）平臺是新一代的基因藥物技術，能夠精確遞送到肝臟以外的目標器官和細胞。 Ensoma公司宣布完成8500萬美元的融資。Ensoma公司致力于開發一次性體內療法的基因組藥物，該公司通過將遞送技術和全長DNA編輯工具相結合來精確地對造血系統的細胞進行改造，以治療包括癌癥、自身免疫性疾病以及遺傳性疾病在內等影響全球數百萬人的疾病。本次融資將被用于推進其Engenious體內工程細胞治療平臺的開發，并加速其用于免疫腫瘤學和其他治療應用的基因組藥物管線。 此外，Ensoma公司還宣布它已經達成了收購Twelve Bio公司的最終協議。Twelve Bio是一家基因編輯公司，該公司憑借自己的結構生物學基礎，將CRISPR-Cas12a體系升級為具有獨特性質的全新序列，適用于一系列DNA編輯策略。這項改造建立在cas12a的天然優勢之上，如分子尺寸小、高特異性、可多路復用、可靶向其他Cas核酸酶無法處理的DNA片段的能力。 @藥明康德 內容團隊報道 免責聲明：藥明康德內容團隊專注介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。 版權說明：本文由藥明康德內容團隊根據公開資料整理編輯，歡迎個人轉發，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。 悟道情緒邊際與試驗： 2006年，先聲藥業通過收購拿下了當年明星抗癌新藥、世界首個重組人血管內皮抑制素“恩度”。任晉生還是祥瑞生物的控股股東。祥瑞生物的核心產品是腦膜炎疫苗和結核病體外檢測試劑。港股上市后，先聲藥業的股價一直低位運行，直到2021年5月先聲藥業拿到國內代理權的骨髓保護新藥Trilaciclib進行III期臨床試驗，股價才開始回暖。Trilaciclib在2021年2月就獲得FDA批準，但至今仍處于臨床試驗階段，國內僅可在博鰲醫療旅游先行區使用。目前，先聲藥業主要有三大支柱產品，包括腦卒中治療藥物先必新以及腫瘤治療藥物恩度和恩維達。這三大核心產品2021年累計貢獻收入27.43億元，在總收入中占比接近55%。先必新其實是先聲藥業核心產品必存的升級替代品。是先聲藥業自主研發的一類創新藥，于2020年7月獲批上市。腦卒中俗稱“中風”，是全球發病率最高的疾病。《中國心血管健康與疾病報告2021》推算，我國腦卒中患者已達到1300萬。 zhimakaihua： 從8月25到26號股東回購來說，現在價格基本合理。一下子打了20多個點，主力牛。維達國際，其它都沒打下來。