幼兒玩具推薦描述：：華興資本控股： “十四五”重點規劃之再生醫學是全球都在關注和布局的創新療法的前沿方向。隨著干細胞、基因編輯和遞送、核酸藥物等技術的交叉革新，“醫療”的定義和兼容正在不斷拓展，再生醫學有望為下一代創新藥輸出新思路和新希望。在國家政策的大力支持下，中國再生醫學將走出怎樣的發展路徑？工業化放大與成本優化路徑如何關聯？成藥性的歷史性拐點是否即將到來？ 我們整理了“第十屆華興資本醫療與生命科技領袖峰會—再生醫學圓桌論壇”實錄內容。由于內容專業且篇幅較長，將分為兩期發布，希望這些寶貴而精彩的思想火花，傳遞給更多關注醫療與生命科技行業發展的讀者。更多峰會精彩內容，敬請期待。 陳   功  | 神曦集團創始人兼首席科學顧問 何奇志  | 科鎂聯生物首席執行官 王立群  | 星奕昂生物創始人兼首席執行官 王文元  | 河絡新圖創始人 魏   君  | 睿健醫藥創始人兼首席執行官 蔡大慶  | 夏爾巴投資創始管理合伙人 蔡大慶：謝謝華興的邀請，華興辦這個會非常專業，五位嘉賓都是行業內的大咖。在我的概念里大部分人在做CGT的東西，放在再生醫學這個大板塊里面還是非常好的。 前兩天我跟朋友聊，認為再有20年，每一個人都養著幾頭小豬，不光是為了吃肉，這里面各種病毒、各種免疫原性基因都敲掉了，需要角膜、腎都能直接拿來，這會是再生醫學未來的里程碑，當然還有其他的技術路徑。按照今天的主題，在中國再生醫學領域的科學突破和政策支持下，請各位談談切入再生醫學賽道的初衷，以及臨床發展路徑是怎樣的？請陳老師開始。 陳功：我直接切入主題，接著蔡總剛剛講的，每一個人要養幾頭小豬，從我們的角度來講我覺得大可不必，干嗎要養幾個小豬呢？缺了腦細胞用豬腦細胞來置換，缺了角膜要用豬的角膜置換嗎？我覺得可能不需要養豬。為什么呢？因為我們人的大腦里有可分裂的細胞，人的肝臟里有可以分裂的細胞，人的眼睛里也有細胞可以分裂。所以，如果用我們人體內可以分裂的細胞進行自體置換豈不是更好？我們神曦集團做的是利用大腦里的膠質細胞，通過轉錄因子表達，原位直接再生人體需要的細胞。進一步地，我們的脊髓、眼和全身其他的器官，都可以利用可分裂的細胞進行原位再生。 準確地說，在大腦里面，當神經元死亡了，比如腦中風、老年癡呆癥、帕金森病等等，我們就用神經轉錄因子把可以分裂的星形膠質細胞直接原位轉化為神經元，再生新的神經元來治療各種各樣的神經疾病。這樣的技術叫做轉分化技術，這個轉分化技術跟大家熟悉的iPSC屬于同一大類技術，就是通過轉錄因子，比如Yamanaka四個轉錄因子，就可以把皮膚細胞變成多能干細胞。我們稍微比別人又向前跨了一大步，我們不是在體外的培養皿里做轉分化，我們是直接在人腦里做原位轉分化。 何奇志：陳總說的在大腦，輪到我說說肝了。大家知道肝是身體里非常特別的器官，把肝切除三分之二還能再長出來，長到原來一模一樣大小就不會再長了。所以肝的再生能力，不是靠stem cell來做的，因為速度是不夠的，肝的再生有regenerative ability。肝里面承載著人體非常重要的功能就是解毒,它的代價就是肝細胞的死亡。所以我們每天都有大量肝細胞死亡，你一定要給肝細胞予以非常強的再生能力，但是這個再生能力不是我們持續擁有的。大家提到再生醫學常常想到器官的再生或者細胞再生，而我們用的方法是比較特別的，我們是通過小核酸來解決這個問題。小核酸怎么解決肝的問題呢？在人體進化的過程中，這個細胞不需要了我就把它消除掉，這是因為在肝細胞里面激活了部分基因，肝細胞在衰老的過程中也不斷有program designed activation，所以我們是通過小核酸來抑制這些基因。我們的方法跟大家有點不太一樣，但是對于肝這個器官來說是非常特別的。 王立群：前面兩位的介紹我覺得特別好，剛才說我們有不同分化功能的細胞，我們怎么再生。我這邊做的特點可能還要進一步，我們不是想再生一個天然已經有的功能性細胞，我們想工程化一個細胞，拿它作為一個藥物，其實已經超出了再生的概念，更多的是合成生物學的概念，我們希望達到一個功能能夠讓我們干預一種疾病。具體我們做的就是用iPSC多能干細胞，經過工程化制造出一種對腫瘤有特殊殺傷力功能的NK細胞。所以我們是合成新細胞，增強免疫體系殺傷腫瘤。 王文元：我要介紹一下我為什么介入iPSC再生醫學的領域，這是我對再生醫學這個領域非常深刻的思考。2005年我從麻省理工回國的時候考慮一個問題，再生醫學最終的目的，或者將來的再生醫學是什么樣的？我的設想是將來再生醫學最終目的就是器官再造、組織再生。 我們從這個終點往前推，什么樣的起點是比較合適的？這是2015年我回國以后從iPSC技術平臺開始做的原因。邏輯很簡單，如果你想做器官，你要做再生，首先要把細胞做好，從細胞的角度來看，iPSC是一個非常好的種子細胞，因為可以避開很多問題。現在我們河絡新圖基于iPSC的血小板和紅細胞等血液細胞再生，也是我們經過仔細思考選擇的產業方向，基于廣泛的應用場景，臨床需求和市場前景，另外從其他的角度來講也是路徑非常清晰的產業化方向。這是我們切入這個賽道的原因。 魏君：我今天坐了很好的位置，可以跟陳功教授來個首尾呼應。我們跟陳教授有一個共同的平臺，都是對細胞進行轉錄的調控，從而讓細胞變成我們想要的樣子，只不過陳教授是在體內實現原位轉分化，而我們借助了iPSC的平臺。 我是學發育生物學的，在2006年開始接觸到iPSC，利用iPSC作為研究平臺，我自己的主業一直專注于在早期發育生物學中如何利用化學小分子進行轉錄調控，從而讓干細胞變成各種不同的細胞類型。 接下來說一下我為什么切入這個領域，首先要創業一定會選擇自己最熟悉的方向，iPSC我做了很多年，對它比較了解。如何改造iPSC，如何把iPSC變成有用的類型，我也有自己比較獨特的化學誘導核心技術。基于這兩點我選擇了對我來說最容易的化學誘導的方式來制備通用型細胞藥物。 為什么選擇神經領域？這是平衡了風險和市場的選擇。作為一個小的biotech企業，要能夠快速在市場上有立足之地，一定要承擔一定的風險，我們承擔的風險就是選擇CNS領域。這個領域相對來說比較冷門，但是根據團隊的積累，對我們來說也意味著更大的機會和突破。進入這個領域實實在在做企業，團隊經驗也非常重要。所以我們進入這個領域不僅僅是技術的積累，更重要的是創始團隊在各自的領域里面都已經有了一定的積累。這是我進入這個領域的原因。 蔡大慶：謝謝魏總。我剛才拋的問題大家說得非常好，很多病的初期，或者是開始用到器官移植等等這樣的一些再生醫學方式之前，就有用各種手段來把這些事情解決完，下面一個問題跟現在國內的情況特別緊密的事情，在突破先進性這個問題上，幾位在各自的領域里面與現在國際最領先的水平相比是處在什么樣的階段？  魏君：我先說一下我們的適應癥。我們做的適應癥是帕金森，大家知道目前在帕金森的領域里只有兩類已經在臨床上進行了多年驗證的方法。第一種就是對患者提供左旋多巴化合物或者類似的藥物，還有一種是進行物理治療。但是這兩種方法都不能解決帕金森的核心問題，我們回到了帕金森的起因，核心問題就是我們腦部里面特定神經元的缺失怎么辦？ 這里首先闡明睿健并不是世界上第一個把細胞替換療法推到臨床的企業，2017年日本的京都大學就已經開始了細胞替換療法IIT實驗。2021年1月拜爾旗下的BlueRock也申請了細胞替換療法的IND，但是我們跟他們相比用了自己非常獨特的化學誘導技術，目前從拿到的數據來看我們可以獲得比國際競爭對手更純的細胞藥物的純度，而且在動物實驗上，我們更為謹慎的選擇了食蟹猴和大鼠兩種模型評價有效性和安全性，跟國際上走得比我們快的機構進行數據頭碰頭比較，我們平均起效時間比他們提前了兩個月。 還有一點非常重要的是我們采取的是獨特全化學誘導的方式，所以我們成本控制上做得非常好。在產品設計上我們是站在更廣的維度進行成本整體設計。所以我們藥物最終拿下來的成本相對來說低很多。 美國Aspen提供治療服務，對患者進行治療平均價格是100萬美金/例，我希望我們的藥物可以讓更多的患者用得起。這是我們自己在純度、療效、安全性以及成本上全局性的優勢。 王文元：我講一下我們在iPSC體外誘導工業化的血小板和紅細胞產品管線的情況。我們目前做的是iPSC在體外生產人工的血小板或者紅細胞，我們最終的目的是在體外重塑血液系統。從這個產業方向考慮，國際上都在經歷從0到1的過程。從血小板這個管線來講，走得最快的是日本的一家企業，已經完成了兩例人體臨床試驗，美國有一家企業也在臨床前開發階段，和我們基本同步。河絡新圖經過兩到三年的技術研發，目前在體外生產血小板的效率上優于日本企業，我們也在盡快把產品管線往臨床推進。基于中國、美國、日本不同的情況來看，我們的產品管線可能在中國有更大的臨床需求和市場前景，我們自己產業化的方向，一開始就沖著怎么做成off-the-shelf這個產品方向去做的。我們的目的非常清晰，從生物研發到管線優化都在做，目標是在體外血小板產業化方向上做成全球領先的企業。 王立群：我們要明確現在的狀況，直到去年中國才真正有第一個細胞治療產品，國外，以美國來說，也僅是在四年前，我們在細胞治療方面也就僅僅落后美國四年，相對很多其他的創新藥，這可能是差距最小的種類了。 目前，美國和中國批準的都還是自體細胞，我們用干細胞來衍生NK細胞是要產生通用型的產品。這也是這兩個領域無論是美國、還是中國正在努力改變的，因為我們知道如果是定制式自體細胞治療還有很多局限性，價格也很高昂。跟國外的差距，我們在自體上比國外晚了四年，異體我們要追趕上去，我們差不多在同一條起跑線上，這也是我們想要做的，能夠量產化的，能夠通用的，還能夠治療實體瘤的免疫細胞產品，來為患者造福。 何奇志：我們的技術是領先于世界所有其他的同領域的公司，或者在同一條起跑線上。為什么這么說？肝再生的研究，我們的科學創始人Torsten教授是十年之前就已經用in vivo平臺找到過novel的基因，當時是一個很小pool里面的screening，而且這個基因現在已經上了臨床，有big pharma已經進入二期了，現在我們的技術是在更大的基因庫里，用同樣的技術找到更加好的在肝里的類似于PD-1廣泛效果的基因，來沉默它，所以在技術的角度我們分兩個部分，一個是生物的，一個是化學的平臺。化學平臺小核酸技術已經很成熟了，國際上一些公司都在我們之前。但是我們獨特的地方是我們怎么跟他產生差異化呢？就在我們biology insight 上，我們通過biology的first-in-class的novel平臺和靶點，我們利用肝的再生把基因給沉默掉。所以我們現在看到的是big pharma都主動地來接觸我們，我們科學創始人被他們邀請去講課，他們就馬上要求合作。 今年年初一二月份的時候，Alnylam和諾華簽了discovery stage collaboration agreement，用肝再生來解決終末期和fibrosis的問題，這是一個discovery stage，我們的novel靶點都已經經過了所有in vitro、in vivo的驗證，包括3個動物模型，我可以理解為什么big pharma都在找我們。所以我相信，只要繼續的努力，我們希望能夠保持在國際上領先的優勢。 陳功：我們是國際上最早通過神經轉錄因子NeuroD1在大腦實現原位神經再生的，現在應該是在整個領域很有名了。NeuroD1可以把阿爾茲海默癥模型小鼠里的應激性星形膠質細胞原位轉化為功能性神經元，這項工作被Cell Stem Cell評為“2014年度最佳論文”。2016年Shinya Yamanaka在京都大學舉辦十年iPSC討論會的時候請我講了大腦原位神經再生的工作，我是討論會中唯一沒有說任何iPSC的教授。 在美國做了18年教授以后，我把原位神經再生技術帶到了中國，我們的NeuroD1在成年哺乳動物的大腦里，其實不光是大腦，更準確地說是個體，把膠質細胞原位轉化為神經元，獲得了全世界第一個專利，大家可以搜一搜。我們現在已經有160多項專利申請，45項授權專利，所以我們神曦集團目前有全世界最領先的原位神經再生技術，我們希望在接下來的一兩年里能夠成為世界上第一個把原位神經再生技術帶上臨床治療疾病的公司。 這里我也順便吐一下槽，我雖然把最先進的技術帶回了中國，但經常遇到一個困難的問題，投資人說“陳教授，請問在歐美有沒有哪一家對標的公司比你做得更好”？沒有，據我所知沒有。我們確實是最先進的，可人家就是不相信你。不相信也沒關系，我們要拿出實際的東西來。 蔡大慶：謝謝陳老師，陳老師說的問題我們也深有體會。有一些投資人同行第一個就是問你對標的公司是什么，在國外的VC早期投資就是看你的科學和數據，而不是上會的時候一定說對標公司怎么樣，估值到了什么地步。如果投出來的東西是跟在人家背后的，再往下五年、十年，在國際上站不住腳的，一定還是投自己扎扎實實依據于科學的數據。中國的創新藥和創新藥投資遲早要走到創新，不然總是對標別人，這沒有意思，也不利于國家創新的發展。 免責聲明 本文內容僅代表嘉賓立場，并不代表華興資本集團（“華興資本”）之意見，華興資本不擔保文中信息之準確性或完整性。任何人如因使用本文之材料而承受直接、間接或相關的損失，華興資本不對此等損失負任何責任。 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